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鼻腔内治疗帕金森病方法有哪些?近年来该领域的研究进展

引言:帕金森病 (PD) 是一种复杂的与年龄相关的神经退行性疾病,发病率仅次于阿尔茨海默病 (AD)。这是一种由多种环境和遗传因素引发的多因素疾病,严重影响患者的生活质量,并对社会造成严重的经济影响。

治疗PD的传统非侵入性方法是口服给药。然而,这种传统的给药途径面临着诸多挑战,例如难以穿透血脑屏障 (BBB) 和血脑脊液 (CSF) 屏障、治疗剂量高、给药频繁、首过代谢广泛、酶促降解、器官毒性和脑生物利用度低。此外,脑靶向递送系统在PD治疗中仍然有限。

因此,需要为现有的抗帕金森病药物提供更好的药物递送方法,以绕过BBB和血脑脊液屏障,直接将药物递送到大脑,并减少相关的副作用。

BBB通过选择性地允许分子进入大脑,对大脑微环境进行严格控制。这是约95%的潜在治疗性脑病分子被阻断的原因,从而降低了大多数药物的疗效。

因此,开发能够绕过BBB的治疗方法仍然具有挑战性。1989年,William Frey首次建立了经鼻脑给药方法。鼻脑 (N2B) 给药是一种粘膜给药,可以使药物直接转运到脑组织而不会破坏血脑屏障。这种方法绕过了血脑屏障,可以将小分子和大蛋白质物质输送到中枢神经系统 (CNS),避免了肝脏的首过代谢,减少了胃肠酶的降解和全身毒性

鼻腔内治疗帕金森病方法有哪些?近年来该领域的研究进展

此外,鼻腔给药具有吸收迅速、起效快的优势,无需全身暴露即可增强治疗效果,减少外周器官毒性,并且无痛且易于自行给药,是治疗PD的绝佳选择。

在此,我们阐明了帕金森病鼻腔内治疗的脑进入途径,并全面回顾了过去30年用于帕金森病鼻腔内给药的所有物质,重点关注纳米药物、干细胞和肽在帕金森病鼻腔内应用的现状,以及抗帕金森病鼻腔内药物的临床研究。

本文强调:

  • 鼻内治疗:帕金森病(PD)的一种有希望的选择。
  • 有多种药物可用于治疗PD的鼻腔治疗。
  • 本综述为N2B未来在帕金森病治疗中的临床应用和科学研究提供了理论和实践依据。

药物经鼻腔给药至大脑的运输途径有哪些?

自20世纪80年代以来,鼻腔给药作为一种非侵入性药物输送方法越来越受到关注。鼻腔表面积大,血管丰富,相对通透性好,上皮内皮基底膜多孔且薄,是吸收分子、病毒甚至干细胞的极佳区域。鼻腔内药物输送通过两种不同的途径到达中枢神经系统:直接途径(嗅觉神经和三叉神经)和间接途径(全身途径)

嗅觉通路 (OP):嗅觉通路是药物从鼻腔进入大脑的主要运输途径。药物经鼻内给药后沉积在鼻上皮细胞层,与呼吸道或嗅觉区域接触,或通过CSF循环到达脑实质。 

三叉神经通路:三叉神经包含三个分支:眼神经、上颌神经和下颌神经,它们将运动和感觉冲动传递到脑桥、脊髓、延髓和脑后部。三叉神经的眼支和上颌支对于N2B药物的直接输送至关重要。在细胞内途径中,鼻内药物通过内吞作用在三叉神经元内化,在神经元胞体内运输到轴突,在那里通过胞吐作用在嗅球中释放,最后到达脑干。

全身途径:由于鼻腔血管发达,药物可通过血液进入中枢神经系统。小分子和大分子均可流经呼吸道黏膜连续且有孔的内皮细胞,进入循环系统。因此,在此途径中,药物必须通过血脑屏障才能到达中枢神经系统。这限制了能够成功到达大脑的药物量,并延长了疗效显现的时间。此途径主要涉及跨细胞运输穿过血脑屏障的脂溶性物质和小分子。此外,经鼻给药后,部分药物通过纤毛运动被运送到胃肠道,并被胃肠道间接吸收。此外,肾脏和肝脏机制会影响给药后大脑对药物的摄入。

帕金森病鼻腔内治疗的现状

自20世纪80年代以来,关于经鼻治疗中枢神经系统疾病,包括帕金森病等神经退行性疾病的研究逐年增多。到目前为止,很少有研究全面总结经鼻给药治疗帕金森病的药物。

我们回顾了30多年来经鼻治疗帕金森病的研究,发现在临床前研究中,基于纳米技术的经鼻给药、经鼻干细胞治疗、经鼻肽和一些常见药物的经鼻给药等方式已经应用于帕金森病模型(表1)。

表1:帕金森病经鼻给药的临床前研究。

在临床研究中,神经促红细胞生成素、鼻内胰岛素(INI)、谷胱甘肽(GSH)、去氨加压素和阿扑吗啡等治疗已用于帕金森病患者(表2)。这里我们提供了详细的说明。

表2:帕金森病经鼻给药的临床研究

针对帕金森病模型的鼻内给药临床前研究现状

经鼻腔内干细胞治疗帕金森病的应用

到目前为止,帕金森病尚无已知的治愈方法,主要依靠药物治疗和支持性手术来逆转多巴胺缺乏症并缓解其症状。干细胞正在被研究作为帕金森病的可能治疗方法,因为它们可以取代黑质 (SN) 中退化的神经元并恢复多巴胺能 (DA) 神经元的功能。帕金森病的干细胞疗法已取得令人鼓舞的成果。干细胞移植涉及立体定向注射以将细胞直接引入脑实质,可以帮助帕金森病患者避免失去黑质DA神经元。然而,这是一种侵入性方法。因此,人们对非侵入性干细胞疗法(如鼻内治疗)的兴趣日益浓厚。

经鼻腔内间充质干细胞治疗帕金森病

在治疗PD的鼻腔给药中最常用的干细胞是成体干细胞或MSC,其来源多种多样,包括骨髓、脂肪组织、脐带和脐带血。

2011年,Daniyan等人首次治疗大鼠PD模型,该模型由6-羟基多巴胺 (OHDA) 和鼻腔骨髓衍生的MSC诱导。腹膜内注射后,MSC继续增殖并在脑实质中存活至少4.5个月。他们还成功提高了受损SN和纹状体中的酪氨酸羟化酶 (TH) 水平,从而减轻了运动症状。

随后,我们将不同来源的MSCs,如人类MSCs (hMSCs)、BM-MSCs、嗅觉上皮来源的MSCs/嗅觉粘膜干细胞等,通过鼻腔内给药的方式给药于啮齿动物PD模型,显示出特殊的治疗效果。

经鼻腔内神经干细胞治疗帕金森病

NSC能够发育成神经元和神经胶质细胞,这对于神经系统疾病的治疗大有裨益。然而,干细胞疗法存在一些缺点,例如移植存活率低、体内和体外细胞分化和增殖能力差以及易形成畸胎瘤,这可能导致不良反应和治疗不稳定。

最近,北京协和医院神经外科的王任直教授、包新杰教授和神经内科的万新华教授领导的团队,进行了一项名为“人源神经干细胞(ANGE-S003)通过经鼻黏膜移植治疗帕金森病的安全性及初步疗效评估的I期单中心开放标签剂量递增临床研究”。该研究成果已于2024年5月10日在《神经学、神经外科及精神病学杂志》(影响因子:11.1,中科院Q1/TOP)在线发表。

这是全球首个使用人源神经干细胞通过经鼻黏膜途径治疗帕金森病的临床研究。

在这项首次针对帕金森病患者使用经鼻神经干细胞移植的临床试验中,通过经鼻黏膜移植神经干细胞的方式证明了其安全性和可靠性,参与者显示出了很好的接受度。

鼻内纳米疗法

尽管N2B具有提高脑生物利用度、减少酶降解和最大程度减少全身不良反应等优势,但它也面临着亲水性药物渗透性差、黏膜纤毛清除、酶降解和停留时间短等挑战。新兴纳米载体代表了直接N2B给药的一些最佳选择。它们可以减少酶降解、增加脑吸收、延长停留时间并增强鼻腔渗透性。

此外,纳米载体可以克服与鼻腔内给药相关的快速黏膜纤毛清除和酶降解,从而促进药物保留并到达目标部位。多种纳米载体已被用于鼻腔内递送PD药物,包括胶束、纳米乳剂 (NE)、脂质纳米颗粒 (NP)、聚合物纳米颗粒和聚合物-脂质混合纳米颗粒

鼻内多肽疗法在帕金森病模型中的应用现状

在此,我们回顾了过去二十年中用于鼻内注射治疗帕金森病的肽类药物。

脑源性神经营养因子(BDNF):BDNF属于神经营养因子家族,是一种对学习和记忆以及神经元的存活、生长和灵活性至关重要的生长因子。BDNF的病理性失调在神经退行性疾病中很常见,因此它是一种不确定的特定疾病的生物标志物。然而,它越来越多地被认可为疾病进展的有效生物标志物。有报道称,PD患者的SN多巴胺能神经元中BDNF蛋白水平显著降低。大量研究表明,BDNF是一种治疗药物,既可以刺激PD患处多巴胺的产生,又可以防止DA神经元退化。

胶质细胞源性神经营养因子:GDNF是一种调节胚胎神经系统发育的营养因子,在中脑DA神经元的分化中起关键作用。GDNF对维持神经元形态和稳态信号传导模式至关重要,并已被证明可以保护DA神经元免受毒性损伤。由于GDNF在SNDA神经元的生长、再生和存活中起着关键作用,它已成为PD研究的重点

胰岛素/胰岛素样生长因子-2(IGF-2):大脑中INI信号减少可导致大脑进入INI抗性状态,从而导致高血糖。它还可以增加活性氧 (ROS) 和氧化应激的产生,从而加重炎症和线粒体功能障碍,损害钙信号,并增加ROS的产生。SN多巴胺能神经元是最容易受到代谢应激、氧化应激和兴奋性毒性影响的细胞之一。促进INI的GLP-1激动剂对PD有效,表明INI信号传导可能是一个重要的治疗靶点。鼻腔内给药后数分钟内即可在脑脊液中检测到INI,这表明鼻腔内给药是将INI直接输送到脑实质的实用方法。

肌肽:肌肽是一种具有强抗氧化特性的二肽,也可用作抗糖化剂、羰基清除剂、蛋白质交联抑制剂、血管调节剂和金属离子螯合剂;它主要存在于嗅球和骨骼肌等兴奋组织中,这些组织的浓度可达20mM。肌肽被肌肽酶水解成单个氨基酸。与其他抗氧化剂(如维生素和GSH)类似,肌肽水平会随着年龄的增长而下降,在PD等病理条件下也会下降,因为肌肽酶的表达和活性会随着年龄的增长而增加,包括PD患者。在饮用水 (DW) 中添加肌肽已被证明对AD小鼠模型有效,这表明DW可以减少神经元内淀粉样蛋白-β的积累并改善线粒体功能。

salusin-β:salusin-β于2004年由Nojima等人首次发现,是一种高度保守的内源性神经肽,由20个氨基酸组成,参与心血管控制、氧化损伤、细胞因子活性和血管炎症等多个过程。心脏和血浆等许多组织表达salusin-β,它通过上调IkBa/NF-kB信号通路来刺激炎症。此外,salusin-β广泛分布于中枢神经系统,这表明除了在炎症中发挥作用外,salusin-β可能还具有保护功能。

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF):多功能生长因子bFGF,有时也称为FGF-2,对神经元具有根本性作用,对中枢神经系统的发育和运作至关重要。研究表明,bFGF可以成功支持多个不同脑区中分散神经元的存活,例如海马、大脑皮层、纹状体棘状投射神经元以及黑质和纹状体中的中脑DA神经元。在PD大鼠模型中,bFGF促进人骨髓MSCs分化为神经元样细胞谱系,抑制DA神经元的丢失,增加DA移植物的生长密度和存活率。bFGF目前被认为是治疗PD的潜在神经营养因子。

人源肽:导致帕金森病线粒体功能障碍的因素有很多,如线粒体生物生成减少、ROS生成增加、线粒体自噬和动力学缺陷、电子传递链(ETC)功能失常、钙(Ca2+)失衡等。这些因素会损害几种重要的细胞过程,并最终导致神经元死亡。

一种称为人源素 (HN)的新肽由线粒体基因组编码,通常称为线粒体衍生肽 (MDP)。HNcDNA是从AD患者的神经元中回收的。先前使用合成HN或其类似肽的研究已证明HN对许多疾病具有治疗效果,包括AD、心血管疾病、和代谢紊乱。在PD中,治疗已被证明在离体、体外和体内模型中具有神经保护作用

对帕金森病患者进行鼻内治疗的临床研究现状

目前,大多数治疗帕金森氏症的鼻内应用还处于动物模型阶段;不过,一些药物已用于临床研究。通过文献检索,我们发现鼻内应用治疗帕金森病患者的药物和方法包括NeuroEPO、INI、GSH、去氨加压素和鼻喷阿朴吗啡等。

经鼻应用NeuroEPO

促红细胞生成素 (EPO) 在组织氧合中起着重要作用;由于其抗凋亡和抗氧化特性,EPO可作为神经保护剂。虽然EPO可以穿过BBB,但它具有高唾液酸含量,这使它免于肝脏降解,但也赋予红细胞生成功能,导致血红蛋白合成增加和血压升高。NeuroEPO是一种新型重组EPO鼻用制剂,唾液酸含量低,没有造血活性。它保留了神经保护特性而没有造血活性,使其成为一种卓越的神经保护剂。

鼻内应用INI

INI对大脑的葡萄糖代谢至关重要,具有神经保护、神经营养和神经调节特性。INI可增强健康成人和老年糖尿病患者的言语和视觉空间记忆。这种影响可能归因于大脑前循环的局部血管舒张。对于患有AD和中度认知障碍的患者,通过INI治疗,视觉空间工作记忆和言语工作记忆均得到改善。

鼻腔内应用GSH

三肽还原GSH(γ-l-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸)在细胞解毒、还原过氧化氢和消除ROS中发挥作用。它还可以储存半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸。人们认为,GSH缺乏会削弱细胞清除体内废物的能力,并削弱其对ROS、活性氮 (RNS) 和H2O2的抵抗力。与对照组相比,PD患者死后SN组织分析表明,疾病早期GSH水平较低。横断面调查揭示了全血GSH水平与PD临床严重程度之间的关系。据报道,GSH的口服生物利用度较低;静脉 (iv) GSH已用于两项针对PD患者的临床试验,均报告运动症状有所改善,但尚未证实疗效。

去氨加压素鼻腔给药

患有自主神经功能紊乱的PD患者可能有一系列症状,例如呼吸困难、瞳孔异常、体温调节障碍、高血压、直立性低血压、胃肠不适和膀胱功能障碍。夜尿是PD患者最常见的临床症状之一,经常被忽视,但经常影响睡眠质量。

Suchowersky等人240通过鼻内给药去氨加压素治疗PD患者的夜尿症状。该研究招募了8名PD患者,完成试验的5名患者的午夜排尿频率在统计学和临床上均显著减少。服用去氨加压素时,1名患者出现了意识模糊和低钠血症;然而,这些副作用在停药后立即消失。因此,鼻内给药去氨加压素可能是一种安全有效的PD患者夜尿治疗方法。

鼻内应用阿扑吗啡

阿扑吗啡是一种广谱DA激动剂,用于治疗PD,对D1、D2和D3受体具有强效激动作用。体外研究已证明其具有多种功能,包括自由基清除、防止线粒体蛋白质氧化、神经营养作用、抗炎和抗凋亡特性。

皮下注射阿扑吗啡已被批准用于治疗PD,特别适用于每天两到三次可预测的停药期、不可预测的停药期、清晨运动问题和餐后停药期(无法通过调整口服抗帕金森病药物缓解)的患者。

在过去的30年里,已经积累了大量证据来验证间歇性皮下注射阿扑吗啡在缓解PD停药期方面的临床效果。

结论与未来展望

目前抗帕金森病药物的脑可及性受到血脑屏障的限制,这是限制治疗药物输送的不可避免的障碍。此外,其复杂的解剖结构阻碍了帕金森病新治疗方法的发展。鼻腔内治疗具有无创、方便、实用的优势,可使各种药物分子、纳米载体、肽和干细胞绕过血脑屏障到达中枢神经系统,从而为帕金森病治疗提供了一种无创有效的方法(图1)

图1:鼻内治疗:帕金森病(PD)的有希望的选择

未来的研究需要优化方法,将帕金森病鼻腔治疗从临床前研究转变为广泛的临床应用。根据负责任的专业人员和专家的共识,标准化的多中心随机对照临床试验可以在具备必要能力的大型医疗中心有效地开展。

参考资料:Wen P, Ren C. Research progress on intranasal treatment for Parkinson’s disease. Neuroprotection. 2024; 1-21. doi:10.1002/nep3.42

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