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糖尿病病程和肥胖会影响干细胞治疗2型糖尿病的疗效吗?

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗导致功能性β细胞丧失而形成的。持续增加的胰岛素需求迫使β细胞凋亡和去分化,导致β细胞数量减少。在成人体内,β细胞的再生(增殖、新生或转分化)很少在生理状态下发生。由于β细胞的这种停滞特性,一旦其数量严重减少,其质量就无法充分恢复。

糖尿病病程和肥胖会影响干细胞治疗2型糖尿病的疗效吗?

人们一直在努力通过胰岛或胰腺移植,来补充糖尿病患者减少的β细胞数量。然而,供体短缺和持续使用免疫抑制剂仍然是异基因β细胞移植临床应用的关键障碍。为了克服这些障碍,胚胎/诱导多能干细胞衍生β细胞移植、异种移植或间充质干细胞移植已被广泛研究。

骨髓是未来再生医学中极具吸引力的干细胞来源。由于骨髓干细胞易于获取,且自体移植时具有免疫耐受性,因此骨髓干细胞是胰岛素缺乏糖尿病患者理想的β细胞来源。事实上,骨髓干细胞可在体外分化为胰岛素分泌细胞。

重要的是,Hess等人发现,自体骨髓干细胞移植可改善糖尿病小鼠模型的高血糖症状。在该研究中,作者显示,静脉注射的骨髓干细胞会移植到胰腺中受损的胰岛或导管结构,并分化成糖尿病小鼠的胰岛素分泌细胞。这些科学证据鼓励了临床研究,支持自体骨髓干细胞治疗糖尿病患者的人体相关性。

在这些临床研究中,骨髓来源的单核干细胞或间充质干细胞安全地治疗了人类糖尿病患者。然而,自体移植骨髓间充质干细胞(BM-MSC)对2型糖尿病患者的降糖效果的程度和持续时间因研究而异。这些相互矛盾的结果表明,2型糖尿病患者中的某些亚群可能从自体骨髓间充质干细胞移植中获益更多。然而,人们对患者特征如何影响自体骨髓间充质干细胞移植疗效还知之甚少。

糖尿病病程和肥胖会影响干细胞治疗2型糖尿病的疗效吗?

最近,Nguyen等人发表了一项有趣的研究,评估了自体干细胞移植对2型糖尿病患者的安全性和有效性。

在该研究中,作者招募了30名2型糖尿病患者,并将他们随机分为两组,每组根据干细胞/基质细胞输送途径(静脉、胰背动脉)不同,并评估了12个月的安全性和有效性。

两组中自体干细胞/基质细胞移植的安全性和有效性相当。高血糖症 ( n=3)、低血糖症 ( n=1)、腹痛 ( n=3)、脾肿大 ( n=1)、失眠 ( n=1)、呕吐 (n=1)、头痛 ( n=1) 和高血压 ( n=1) 是最显著的副作用。

未观察到严重不良事件。虽然临床结果并不因移植途径不同而有所差异,但患者的特征会显著影响自体干细胞/基质细胞移植的疗效。重要的是,糖尿病病程<10年且体重指数 (BMI) <23的患者在自体骨髓干细胞移植后表现出比其他糖尿病患者亚组更好的临床结果 (图1)。

疗效持续时间为3至6个月。为了解释不同临床结果取决于患者特征的机制,作者分析了来自不同2型糖尿病患者亚群的BM-MSC。

作者表明,来自糖尿病病程较长的BM-MSC具有一些可比的干细胞特征,但增殖能力下降。根据这些结果,作者认为对2型糖尿病患者进行自体BM-MSC移植是安全的,应该在BMI<23且糖尿病病程<10年的患者中进行,最终发现干细胞治疗糖尿病的疗效,跟糖尿病患者的病程年龄及身体肥胖程度有关。

图1:自体骨髓间充质/基质干细胞移植可以安全地改善2型糖尿病患者的高血糖症并恢复C肽水平。

对于体重指数 (BMI) <23且糖尿病持续时间<10年的患者,自体干细胞移植更有效。

这项研究的意义在于,它为之前关于自体血浆造血干细胞移植疗效的矛盾结果提供了一个合理的答案。造血干细胞增殖能力的改变取决于患者的特征,这对未来的糖尿病研究是非常有价值的信息。

这项研究还提供了关于β细胞再生疗法干预时机的新见解。传统上,β细胞补充疗法一直被认为是针对β细胞功能严重减退者的疗法。在糖尿病治疗中,早期干预(早期胰岛素强化治疗、早期联合治疗)对实现长期稳定的血糖控制有好处。同样,这项研究表明,2型糖尿病患者可能会从早期β细胞补充疗法中获益。然而,由于并非所有糖尿病患者都需要β细胞补充疗法,因此,仔细挑选可从早期β细胞补充疗法中获益的糖尿病患者应是未来关注的焦点。

在这篇文章中,作者很好地描述了糖尿病病程对造血干细胞特性的改变。然而,BM-间充质干细胞增殖能力受损可能并不能完全解释自体BM-间充质干细胞因患者特征而产生的不同疗效。评估糖尿病病程或体重指数如何影响造血干细胞分化为胰岛素分泌细胞的能力或移植效率的研究将是未来研究的兴趣所在。功能性β细胞的数量会随着糖尿病的进展而减少,而体重指数与胰岛素抵抗有关。

因此,未来的研究应评估残余的β细胞质量(胰腺部分切除术、大鼠胰岛素启动子特异性白喉毒素受体表达小鼠)或胰岛素抵抗(高脂饮食、胰岛素受体拮抗剂)如何影响自体BM-间充质干细胞移植的疗效。

参考资料:Diabetes duration and obesity matter in autologous mesenchymal stem/stromal cell transplantation in type 2 diabetes patients

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