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间充质干细胞在治疗肺部疾病中进展;从研究到临床

最近的研究表明,间充质干细胞 (MSC) 因其免疫调节和再生特性以及实验动物模型中有限的副作用,对于患病或受伤肺部的细胞治疗非常重要。临床前研究表明,MSC还通过调节其活性、增殖和功能对免疫细胞产生显着影响,而免疫细胞在多种肺部疾病的发病机制中起着重要作用。

近日,浙江大学联合悉尼大学生物医学工程学院、德克萨斯A&M大学《Am J Stem Cells》期刊杂志发表了一篇“基于间充质基质细胞的肺部疾病疗法;从研究到临床”的文献综述。综述讨论了近期临床和临床前研究中关于间充质干细胞在治疗一些常见且研究较为深入的肺部疾病方面的作用的关键研究成果。

成果表明干细胞技术不仅在治疗肺部疾病方面展现了巨大的潜力,同时它也正在成为治疗各种疑难性/难治性疾病的新方式。

介绍

间充质基质细胞 (MSC) 是一种分布广泛、具有自我更新能力的多能细胞群,常用于各种临床试验(表格1) 因其再生能力而被用于细胞疗法。此外,间充质干细胞的治疗潜力源于其能够分化成许多不同类型的细胞、在体外能够快速增殖、免疫原性降低以及能够分泌多种可用于组织修复和再生的生物元素。尽管MSC在体外共培养体系中的免疫原性较低,但它们仍然可以引发免疫反应。

此外,MSC可对氧浓度、pH值的变化和微环境中的其他变化作出反应,产生多种营养和免疫调节因子,这些因子在组织修复和再生中起重要作用。间充质干细胞可以从多种来源分离并用于临床前和临床应用。

ClinicalTrials.gov 标识符病症或疾病干预/治疗实际入组人数主要终点主要结果测量
NCT03137199哮喘同种异体人类间充质基质细胞 (hMSCs)3名参与者输注后第4周治疗期间出现严重不良事件的参与者人数
NCT02192736哮喘脐带间充质基质细胞的营养因子20名参与者1个月发生不良事件的患者人数
NCT01902082急性呼吸窘迫综合征(ARDS)同种异体脂肪来源的 MSCs20名参与者从治疗开始第 0天至第28天比较间充质基质细胞治疗组和安慰剂组的不良事件
NCT01385644特发性肺纤维化 (IPF)胎盘间充质基质细胞 (MSC)8名患者MSC输注后6 个月与基线相比,用力肺活量 (FVC) 评估的肺功能百分比变化
NCT02013700特发性肺纤维化 (IPF)同种异体成人人类间充质基质细胞 (hMSC)9名参与者输液后一个月任何治疗引起的严重不良事件 (TE-SAE) 的发生率
NCT01919827特发性肺纤维化 (IPF)源自骨髓的自体间充质基质细胞17名患者最长12个月出现不良副作用的参与者人数
表1:近期人类间充质干细胞治疗肺部疾病的临床试验摘要

多种组织、器官和液体(如骨髓、羊水、脂肪组织、胎盘、脐带血、皮肤和肺)均可用于分离MSC。这些特性使MSC成为修复和再生病变肺部的主要细胞类型。培养的MSC可以抑制免疫反应,并分化为II型肺泡上皮细胞(AT2)。此外,MSC既能介导组织再生,又能抑制炎症,这是其用于治疗多种主要呼吸系统疾病的基础,例如特发性肺纤维化 (IPF)、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD) 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 。

由于MSC具有强大的抗炎和免疫抑制作用,它在肺部疾病方面具有明显的临床意义。许多最近的临床和研究表明,MSC是治疗多种常见肺部疾病的有前途的方法。

间充质干细胞在治疗肺部疾病中进展;从研究到临床

间充质干细胞在治疗肺部疾病中进展;从研究到临床

因此,本文的目的是回顾和讨论最近临床和临床前研究中关于间充质干细胞在治疗常见肺部疾病方面的作用的关键研究成果。

  • 我们在本文中扩展了讨论范围,包括基于间充质干细胞的治疗已深入研究的肺部疾病的潜在机制。
  • 此外,我们回顾了间充质干细胞在减轻肺损伤/炎症和促进损伤后肺泡细胞再生方面的近期应用。
  • 我们还描述了基于间充质干细胞的疗法在治疗肺炎、ARDS、COPD、哮喘和纤维化等主要肺部疾病中的作用。

间充质干细胞治疗肺部疾病的机制

01、间充质干细胞具有强大的旁分泌和免疫调节作用,通过旁分泌作用分泌多种蛋白、小肽、核酸等来介导对炎症反应的抑制作用。

在治疗感染性肺部疾病的过程中,通过免疫调节作用,间充质干细胞可发挥抗炎、抗凋亡以及抗微生物作用,能有效的保护肺内皮和肺泡上皮细胞,增强肺泡液清除,抑制肺纤维化。

自新冠疫情暴发以来,国内国外发表的多项关于间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究也都证实了间充质干细胞具有抗炎和免疫调节功能,能抑制重症患者体内由冠状病毒引发的细胞因子风暴,改善患者肺部纤维化,促进肺组织损伤修复,显著降低新冠肺炎的死亡率,利用间充质干细胞治疗新型冠状肺炎重症患者效果显著。

多项临床研究均显示,间充质干细胞治疗在抑制炎症风暴,改善和修复肺部损伤情况有明显的积极作用,同时安全性和有效性都得到了初步验证。

02、间充质干细胞可以通过分泌受体拮抗因子IL-1来改善肺部纤维化,并且间充质干细胞还可以分泌大量促血管生成因子和抗细胞凋亡因子包括bFGF、VEGF、PlGF、MCP-1等,表明间充质干细胞可以帮助毛细血管结构的重生成和抵抗内皮细胞的凋亡。

目前特发性肺纤维化的治疗效果并不是很理想,诊断后患者的平均生存周期只有3-5年。而间充质干细胞的治疗则为这些饱受疾病折磨的患者带来了新的希望。

针对特发性肺纤维的特征,即间质炎症和上皮细胞损伤,间充质干细胞表现出抑制连续的损伤和改善肺部功能的效果,到目前为止,来自临床前动物实验的数据给人极大的鼓舞和希望,并且临床试验中未报告严重不良事件,再次表明间充质干细胞移植治疗特发性肺纤维化的安全性和可行性。

03、干细胞,是人体自然的“治愈细胞”,它们能减少人体内的炎症反应。而炎症是造成很多疾病的根源,所以,通过利用自己的细胞减少炎症非常可行,且安全无副作用。

干细胞通过静脉输注等方式补充进患者身体后,会在体内循环到心脏,然后从心脏再到肺部。

这些进入到肺部的干细胞就会自主趋向炎症反应高发的地方,发挥修复和控制炎症的功效。干细胞可以释放各种因子,来抵抗和抑制炎症反应,并能再生新的细胞、组织,来有效修复肺部损伤,恢复肺部功能。

间充质干细胞在治疗呼吸系统疾病方面的治疗潜力

由于肺泡上皮屏障和肺泡 II 型 (AT2) 的破坏是肺部疾病患者的主要特征,因此 MSCs 在治疗呼吸系统疾病中的应用是一个热门且有趣的研究课题。本综述的以下部分将描述基于 MSCs 的治疗几种主要肺部疾病的潜力。

间充质干细胞治疗哮喘的临床应用

哮喘是一种主要的慢性炎症性肺部疾病,其特征是气道慢性炎症、支气管黏膜肿胀和黏液分泌增加。为了应对气道炎症,活性肥大细胞和嗜碱性粒细胞会分泌多种趋化因子和炎症细胞因子,包括IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-4,以促进多种细胞类型在肺中的积聚,例如循环嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和CD4+ Th2细胞。

活性中性粒细胞和嗜酸性粒细胞可释放多种基质降解酶和细胞因子,通过促进支气管收缩、细胞外基质沉积和上皮层降解来诱导支气管高反应性和气道重塑。此外,CD4+Th2细胞可以IL-5依赖的方式增强嗜酸性粒细胞的活化,并以IL-3依赖的方式促进气道的高反应性以及杯状细胞的化生(图1)。

图1:MSCs在主要肺部疾病和病症中的主要功能总结。
图1:MSCs在主要肺部疾病和病症中的主要功能总结。

A. MSCs治疗哮喘可以增加TGF-beta和IL-10,但减少细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。

B. 使用MSCs治疗ARDS可导致IL-4、IL-5和IL-10增加,但减少TNF-alpha、IL-1和IL-6。

C. MSCs治疗IPF可减少胶原蛋白、活化成纤维细胞和促炎细胞因子的沉积。

D. 使用MSCs治疗COPD可减少TNF-alpha、IL-8和炎症反应,并减轻肺气肿。

多项临床研究已测试了MSC疗法对哮喘患者的安全性和有效性。

一项临床试验NCT03137199测试了同种异体BM-MSC治疗哮喘的安全性。该试验涉及向两组接受不同剂量的哮喘患者(共6名患者)静脉注射BM-MSC。每4周评估和测试一次肺容量和功能、外周嗜酸性粒细胞增多和呼吸困难以及生活质量。

1期临床试验NCT03137199于2020年终止。有趣的是,NCT02192736临床研究也在20名哮喘成人患者中测试了同种异体hUC-MSC衍生营养因子 (MTF) 等MSC衍生因子的安全性和有效性。1期临床试验NCT02192736也于2020年完成。

间充质干细胞治疗的肺炎和急性呼吸窘迫综合征缓解

ARDS(急性呼吸窘迫综合征)是一种严重的肺部损伤,由于肺泡上皮屏障被破坏,液体积聚在肺内。ARDS的进展通常与其他生理变化有关,例如炎症细胞浸润和间质水肿,并可导致急性呼吸衰竭。这种呼吸衰竭的特征是基质沉积增强以及II型肺泡细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖增加。

如果不进行药物治疗,ADRS可能危及生命,死亡率很高(34-44%)。值得注意的是,自2019年以来,SARS-CoV-2病毒感染一直是ADRS的主要原因。这种感染可破坏肺泡上皮细胞并诱导促炎细胞因子的分泌。

在一些临床前研究中,MSC和MSC衍生的分泌蛋白组均已用于治疗ARDS。由于革兰氏阴性菌感染通常会导致ARDS发展,MSC可用于以旁分泌方式改善由LPS诱发的ARDS小鼠模型中肺泡的炎症,而无需直接细胞接触。

  • 从机制上讲,MSC可以通过IL-10依赖的方式介导炎性TNF-α表达水平的降低和中性粒细胞流入肺组织。此外,在ARDS损伤的肺中,MSCs可以通过分泌某些类型的生长因子和其他分子,如角质形成细胞生长因子 (KGF)、HGF、血管内皮生长因子 (VEGF)、血管生成素-1、白细胞介素 1 (IL-1) 受体拮抗剂 (IL-1RN)、前列腺素 E2 (PGE2),以及清除氧化物和自由基,促进AT2细胞再生和肺泡上皮屏障的修复(图1)。

间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征的效力取决于某些免疫调节因素,这些因素可以降低MSCs向AT2样细胞的分化。例如,研究表明,microRNA-615-3p和microRNA-155-5p可以调节免疫细胞的活性和细胞因子的产生,而过表达的microRNA-615-3p或microRNA-155-5p能够通过Wnt/β-catenin通路减弱MSCs向AT2细胞的分化。

此外,间充质干细胞的治疗潜力已在多项临床试验中得到评估(表格1) 通过测量ARDS的生物标志物(例如 IL-6、IL-8和SP-D)来治疗ARDS。

其中一项临床试验由Fizsimmons等人进行,表明单独静脉输注同种异体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 可使9名ARDS患者耐受,且未出现剂量限制性毒性或临床不稳定性,并显著减少肺损伤

临床研究表明,输注最多300万个细胞/千克MSC不会升高促炎性细胞因子水平,同时会暂时抑制促炎性细胞因子,这表明与先天免疫相关的机制。I期和II期临床研究也评估了间充质干细胞移植治疗中度至重度ARDS的安全性和有效性。

基于间充质干细胞治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的方法

与其他器官相比,肺脏的再生能力有限,这是众所周知的特征之一。目前的药物对肺纤维化无效。因此,FDA批准的几种治疗药物(如尼达尼布和吡非尼酮)只能减缓特发性肺纤维化患者肺功能的衰退。

IPF的发病机制与肺上皮细胞稳态失衡有关。多项研究表明,肺泡上皮异常损伤可激活肺泡上皮细胞 (AEC) 分泌凝血、促纤维化和炎性细胞因子,这些细胞因子激活成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞,从而分泌形成细胞外基质 (ECM) 的蛋白质。成纤维细胞增生、反复性肺损伤、AT2细胞凋亡增加、细胞外基质沉积增强以及上皮-间质细胞相互作用异常均已被多项临床研究确认为IPF病理改变。上皮-间质转化可破坏肺结构,导致纤维化进展和肺功能衰竭。然而,引发IPF的因素仍然未知,目前正在研究中,包括可引起AT2细胞功能障碍、从而导致纤维化的环境和遗传因素。

MSCs被广泛认为是特发性肺纤维化 (IPF) 的潜在治疗方法,因为它们可以促进AT2细胞的生成,减少降解酶的分泌,并抑制肺部浸润的免疫细胞产生促纤维化因子。有趣的是,MSCs的给药可以通过抑制胶原积累、炎性细胞因子产生和成纤维细胞增殖来预防放射引起的肺纤维化

间充质干细胞治疗肺纤维化的临床试验

MSCs用于各种临床试验(表格1) 因其在治疗肺纤维化方面的安全性和有效性而受到高度重视。

例如,一项著名的临床试验 ( NCT01385644 ) 在其I期研究中重点研究了来自胎盘的间充质基质细胞 (PL-MSC) 在治疗特发性肺纤维化 (IPF) 中的治疗和治愈潜力。在这项研究中,8名患者每公斤体重静脉注射100万或200万个PL-MSC。参与研究的患者对两种剂量(100万或200万个PL-MSC)的耐受性良好。

另一方面,PL-MSC注射对这些患者的IPF没有影响。在另一项I期临床研究 (NCT02013700) 中,9名IPF患者静脉注射了2000万、1亿或2亿个同种异体MSC,并观察了近14个月。不幸的是,本研究中接受治疗的患者中有2人死于IPF,另外5人报告了各种副作用。相比之下,支气管内注射来自脂肪组织的同种异体AT-MSC是一种安全的治疗方法,可以改善IPF患者的健康和生活参数,并且在接受MSCs治疗的两年内没有引起这些患者严重的副作用。

2021年,一项针对轻度至中度IPF患者的I期多中心临床试验 ( NCT01919827 ) 评估了通过支气管内注入自体BM-MSC的可行性、有效性和安全性。该临床试验的结果表明,尽管通过支气管内注入的BM-MSC细胞不能立即在IPF患者中引起显著的不利影响,但相当多的患者在功能和临床方面均经历了改善。

基于间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病

COPD(一种慢性阻塞性肺病)是一种慢性炎症性疾病,可导致肺部气流阻塞。COPD的定义是肺实质恶化导致肺气肿,终末支气管恶化导致肺部阻塞性支气管炎,以及由于有害气体或颗粒物导致气流受限。导致 COPD发展的其他变化包括氧化应激的几种改变、浸润肺部的免疫细胞以及活性蛋白酶与其抑制剂之间的平衡。吸烟史、气道高反应性和父母哮喘史都是COPD发展的主要危险因素。体外研究表明,吸烟也会影响吸烟者COPD的免疫调节能力。

间充质干细胞治疗慢阻肺病的作用机制

由于MSC具有抑制有害免疫反应、维持氧化稳态和控制降解基质的酶活性的独特能力,因此在多项实验和临床研究中已显示出治疗COPD的潜力。在通过弹性蛋白酶滴注或香烟烟雾暴露诱发的COPD动物模型中,输注脂肪组织-MSC和BM-MSC显示出对COPD治疗安全且有希望的结果。基于MSC的治疗还可以减少支气管周围、肺泡隔和血管周围间质中的炎症细胞数量。

间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床试验

对62名COPD患者进行同种异体人类间充质干细胞治疗可以抑制炎症,因为这些患者的血清C反应蛋白水平降低 。然而,与未接受治疗的COPD患者相比,这些治疗并没有显著改变肺功能或生活质量指标。

值得注意的是,另一项临床研究 (ISRCTN70443938) 表明,系统性给予hUC-MSC可以改善COPD患者的生活质量。

此外,Hoang等人最近进行的一项研究为COPD患者建立了同种异体hUC-MSCs(I/II 期)匹配病例对照试验。

间充质干细胞在治疗肺病中的应用最新进展

近三年来,间充质干细胞在肺部疾病和研究中的应用进展迅速。此外,外泌体和细胞外囊泡在呼吸系统疾病中的应用也受到了越来越多的关注。例如,来自MSC的外泌体miR-7704被用于调节实验性急性肺损伤。这一发现有助于更好地了解外泌体miRNA在肺部炎症性疾病中的治疗潜力。

值得注意的是,基于间充质干细胞的疗法有望通过胆碱能抗炎途径缓解衰老和急性呼吸窘迫综合征。此外,MSC衍生的细胞外囊泡可以重新编程ARDS疾病模型中的巨噬细胞,并在调节COVID-19诱发的缺血事件后的炎症反应、治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征以及治疗COVID-19疾病方面具有潜在益处。

最近的临床试验(表格1) 评估了脂肪来源的间充质干细胞治疗严重细菌性肺炎的有效性和安全性。 他们发现这些干细胞在这种严重肺炎中耐受性良好。 同样,MSCs在其他呼吸系统疾病患者(如COPD、ARDS和COVID-19患者)中的治疗选择也有充分的报道。

有趣的是,最近的一项I期研究评估了同种异体MSC输注在囊性纤维化患者中的耐受性和安全性,发现同种异体MSC静脉输注耐受性良好且安全。此外,华通氏胶衍生的MSCs是肺纤维化患者的潜在疗法。值得注意的是,用MSC或MSC衍生的细胞外囊泡治疗新生儿可改善肺结构、减少肺部炎症、减轻肺纤维化、提高存活率,并治疗支气管肺发育不良

最终结论和未来方向

MSCs具有免疫调节和再生特性,并且在实验动物模型中副作用有限,因此是疾病和/或受损肺部的细胞疗法所必需的。免疫细胞在多种肺部疾病的发病机制中起着关键作用。MSCs通过调节这些免疫细胞的活性、增殖和功能对其产生显著影响。MSCs可以抑制肺部浸润的免疫细胞和有害的免疫反应。

总之,基于干细胞的肺部疾病治疗方法正在持续进步,而且发展速度很快,包括特发性肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病和其他疾病。事实上,临床前研究积累的数据和结果表明 MSC 在这些疾病中具有治疗潜力。一些早期临床试验表明MSC给药是安全的,这些试验中几乎没有报告不良反应。

这项研究将对MSC应用产生重大影响,因为迄今为止,人们对移植MSC的命运知之甚少,而且很少有临床试验显示患者的临床改善时间超过12个月。还需要对移植MSC在较长时间后的生物分布进行更多研究,以进一步解释MSC的长期临床影响。

参考资料:Yuan D, Bao Y, El-Hashash A. Mesenchymal stromal cell-based therapy in lung diseases; from research to clinic. Am J Stem Cells. 2024 Apr 25;13(2):37-58. doi: 10.62347/JAWM2040. PMID: 38765802; PMCID: PMC11101986.

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