导语:狼疮肾炎是系统性红斑狼疮(又称狼疮)患者经常出现的问题。狼疮是一种人体免疫系统攻击自身细胞和器官的疾病,称为自身免疫性疾病。近几十年来,干细胞疗法已用于治疗狼疮性肾炎,并取得了令人鼓舞的成果。造血干细胞移植、间充质干细胞等已在人体临床试验中开发和评估。本文通过三项临床案例来评估干细胞治疗狼疮性肾炎的效果以及安全性。
干细胞能不能治疗狼疮性肾炎?三项临床案例帮你解答
临床案例一:《AB0370 CS20AT04在狼疮性肾炎的 1 期研究中的安全性 》
2020年,韩国首尔汉阳大学风湿病医院在国际期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上发布了一篇《AB0370 CS20AT04在狼疮性肾炎的 1 期研究中的安全性》的研究结果。
背景:间充质干细胞具有免疫调节特性,可能对狼疮性肾炎有治疗作用。来自单倍体供体的间充质干细胞是一种有吸引力的细胞来源
目的:评估单倍体同种异体骨髓间充质干细胞CS20AT04在治疗狼疮性肾炎患者中的安全性和耐受性。
方法:这是一项针对患有狼疮性肾炎的成年患者的 CS20AT04 单臂 I 期剂量递增试验(NCT03174587)。采用 3 + 3 设计进行剂量递增。起始剂量为 2.0 x 106 个细胞/kg,如果没有剂量限制性毒性,则递增至 3.0 x 106 个细胞/kg。主要目的是确定最大耐受剂量并评估输注后 28 天的安全性和耐受性。
结果:七名患者参加了研究。患者通过静脉输注接受 CS20AT04。前 3 名患者接受的初始剂量为 2.0 x 106个细胞/千克,没有任何剂量限制性毒性。有 1 名患者由于输注过程中的技术错误而未接受完整的 2.0 x 106 个细胞/千克剂量。该患者没有表现出剂量限制性毒性,但又招募了 1 名患者,以便有 3 名患者接受完整的 2.0 x 106个 细胞/千克剂量,然后升级到下一剂量。
接下来的 3 名患者接受 3.0 x 106 细胞/千克剂量,没有任何剂量限制性毒性。报告了 3 起不良事件(1 起腹泻、1 起牙痛和 1 起关节痛),均为 NCI-CTC I 级事件。
结论
对于狼疮性肾炎患者,单剂量高达 3.0 x 106 个细胞/kg 的单倍体同种异体骨髓间充质干细胞耐受性良好。
临床案例二:《骨髓间充质干细胞在狼疮动物模型中的安全性和耐受性以及人类 I 期临床试验》
2022年7月8日,韩国首尔 Corestem Inc 中央研究中心在国际期刊《Sage journals》上发布了一篇《骨髓间充质干细胞在狼疮动物模型中的安全性和耐受性以及人类 I 期临床试验》的研究结果。
目的:已经开展了多项临床试验,旨在通过引入间充质干细胞 (MSC) 来治疗各种自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮 (SLE)导致的狼疮性肾炎。
方法:我们进行了一项非随机、开放标签、单臂 I 期临床试验,以评估在七名狼疮性肾炎患者 (NCT03174587) 中单次施用半相合同种异体骨髓间充质干细胞治疗的耐受性和安全性。
我们使用经典的3+3设计来找到最佳剂量。起始剂量为 2.0×10 6个细胞/kg, 如果没有剂量限制性毒性 (DLT), 则增加到 3.0×10 6个细胞/kg。输注后28天评估安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量。
结果;正确培养的骨髓间充质干细胞表现出高增殖和多能性,但未发现染色体变化。在 I 期临床试验中,招募了 7 名狼疮性肾炎患者。参与者通过静脉输注接受骨髓间充质干细胞。初始剂量和递增剂量均未出现 DLT。
由于输注过程中的技术错误,一名患者未接受完整的 2.0×10 6 个细胞/kg 剂量。该患者没有出现 DLT。报告了三起不良事件,即一次腹泻、一次牙痛和一次关节痛,均被视为 NCI-CTC I 级事件。
结论
我们定义了骨髓间充质干细胞的特征,I期临床试验中确定了骨髓间充质干细胞治疗狼疮性肾炎安全性和耐受性。确定狼疮性肾炎患者的最大耐受剂量为3.0×10 6个细胞/kg。
临床案例三:《间充质干细胞移植 – 狼疮性肾炎治疗中免疫矫正的新焦点 》
2023年6月14日,哈萨克斯坦阿斯塔纳国家科学医学中心在国际期刊《Kidney disease dialysis transplantation》上发布了一篇《间充质干细胞移植 – 狼疮性肾炎治疗中免疫矫正的新焦点》的研究结果。
目的:评估骨髓间充质干细胞(MSC)移植联合高剂量免疫抑制疗法(HIST)治疗狼疮性肾炎患者的疗效和安全性。
方法:总共检查了 15 名对经典免疫抑制疗法有抵抗力的狼疮性肾炎(ACR 标准)患者。将患者分为 2 组:主要组10名患者接受 HIST 的间充质干细胞移植,而对照组5名患者在传统免疫抑制疗法的背景下观察而不进行细胞移植。安全性评估包括登记移植过程中及移植后的各种不良事件。
结果:对狼疮性肾炎患者自体干细胞移植效果的监测显示,12 个月后,狼疮性肾炎患者系统性红斑狼疮疾病评分活动性显著下降 2 倍。在对照组中,尽管持续进行免疫抑制治疗,但该指标保持不变,为 15.0±0.87 分。
所有接受高剂量免疫抑制疗法和间充质干细胞移植的患者均表现出临床疗效,其表现为每日蛋白尿量降低,DNA 抗体值和血液细胞因子降低,补体水平升高但并不显著。
根据肾活检数据,在接受高剂量免疫抑制疗法的间充质干细胞移植后,积极的动态包括肾小球血管环中网状纤维的数量增加,以及通过对抗体谱的免疫荧光分析发现肾小球血管环中的免疫炎症过程减少。
接受间充质干细胞移植后,肾脏活检的免疫荧光显示肾小球血管环中的免疫炎症过程减少:IgG、kappa 和 C1q 染色强度降低。
在主要组中的大多数患者中,甲基强的松龙和免疫抑制剂的剂量均减少了。一名患者在移植过程中出现寒颤;没有发现其他不良反应。
结论
根据临床和实验室数据,间充质干细胞移植与高剂量免疫抑制疗法相结合对狼疮性肾炎的疗效明显优于传统的免疫抑制疗法。
间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的方法,可以减少自体免疫系统疾病免疫过激现象对身体的损害,可用于狼疮性肾炎标准疗法、疗效低或不耐受情况、生物疗法的替代方案。
参考资料:
Safety of AB0370 CS20AT04 in a Phase 1 Study in Lupus Nephritis.https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/1485.2.abstract
Safety and tolerability of bone marrow mesenchymal stem cells in animal models of lupus and a phase I clinical trial in humans.https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/09612033221111957
Mesenchymal stem cell transplantation – a new focus of immune correction in the treatment of lupus nephritis.https://academic.oup.com/ndt/article/38/Supplement_1/gfad063b_2733/7195495
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