概述:本文报道了I/II期临床试验中首例自体粒细胞集落刺激因子动员外周血CD34阳性细胞移植治疗严重急性肾损伤的病例。细胞治疗安全进行,患者在观察期内肾功能改善,未出现重大不良事件。
急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是指肾功能突然下降,导致废物在体内积聚。它可能表现为虚弱、神志不清和排尿次数减少等症状。这种情况非常严重,需要及时接受治疗。
作为临床上常见的急危重病症,AKI的发病率报告范围广泛,介于0.9%至20%之间,其严重程度直接关联到高死亡率,范围从25%至80%不等。特别值得注意的是,需要透析治疗的AKI患者面临更高的死亡风险,其死亡率约为50%至60%,这一比例是其他需透析治疗病因患者的近两倍。
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急性肾损伤的长期影响与治疗挑战
近年来,临床研究揭示急性肾损伤(AKI)的影响远超急性期,它可导致肾脏不完全修复,进而引发持续的慢性炎症和纤维化过程,最终可能发展为慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD),严重影响患者的生活质量和长期生存率。因此,AKI的有效治疗不仅关乎急性期恢复,也是预防慢性肾脏疾病发展的关键。
目前,治疗急性肾损伤的方法主要是药物治疗、支持疗法、肾脏替代治疗和新兴的干细胞疗法。但遗憾的是并不是每一种方法都对患者有效的,比如:
传统治疗主要依赖于药物、支持疗法和透析,这些方法虽然能够暂时缓解症状,但对于促进肾脏组织的实际修复和再生能力有限。使用药物治疗急性肾损伤可能伴随有副作用,如药物毒性、过敏反应等,这些副作用可能进一步加重患者的病情。而在严重的急性肾损伤患者中,透析可能成为必需的治疗手段。然而,透析并非无风险,长期透析可能导致血管通路问题、电解质平衡紊乱和营养不良等并发症。
随着生物科技的飞速发展,干细胞技术为AKI的治疗研究开辟了新的道路。干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能,理论上可以分化为肾脏细胞,参与肾脏组织的修复与再生。
造血干细胞在治疗急性肾损伤展现出多重优势:不仅可以促进肾脏的修复与再生,通过释放抗凋亡和抗炎因子改善肾损伤部位的微环境;还能调节免疫反应,减少炎症和纤维化程度;尤其通过旁分泌作用激发内源性修复机制,如激活肾脏干细胞促进血管和细胞再生,综合提升肾功能恢复效率,为急性肾损伤患者带来了新的治疗希望。
日本再生医疗:干细胞治疗急性肾损伤患者23周后,肾功能明显改善!
日本湘南镰仓综合医院牵头在行业期刊《干细胞转化医学》上发表了一篇关于Acute Kidney Injury Successfully Treated with Autologous Granulocyte Colony-Stimulating Factor-mobilized Peripheral Blood CD34-Positive Cell Transplantation: A first-in-Human Report(自体粒细胞集落刺激因子动员外周血 CD34 阳性细胞移植成功治疗急性肾损伤:首次人体报告)的临床研究成果。【1】
自体粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF)是一种用于促进白细胞产生的激素类药物。在医疗应用中,G-CSF通常用于动员患者体内的造血干细胞进入外周血液循环,以便于采集和用于干细胞移植。
CD34阳性细胞是一类特定的干细胞,它们表达CD34分子,这个分子是干细胞和祖细胞的表面标记物。CD34阳性细胞在临床上的应用主要集中在造血干细胞移植(HSCT)中。
患者情况:
一名36岁男性因心力衰竭、肺水肿和严重升高的血压(BP)224/116 mmHg入住湘南镰仓综合医院。尽管他有多年高血压病史,但直到入院时血压才得到充分控制。入院前10个月,他的血清肌酐水平为1.5mg/dL。
- 肾活检示小动脉严重狭窄或阻塞,内皮损害严重,肾小球萎缩,间质细胞浸润(图1A)
- 与血压正常的正常肾组织相比,血管内皮细胞(EC)细胞核等长排列整齐(图1C)
- 患者肾组织中EC细胞核大小不一,细胞核明显,小动脉内细胞核较少(图1B)
综合以上表现,诊断该患者急性肾损伤类型为难治性高血压合并微血管病性溶血导致的急性慢性缺血性肾损害。
方法:我们为AKI患者实施了自体CD34阳性细胞移植。这是I/II期临床试验中第一例采用CD34阳性细胞剂量递增方案进行自体G-CSF动员外周血CD34阳性细胞移植治疗严重AKI的病例(试验编号jRCTb030190231),以评估安全性和有效性作为主要和次要终点。
在本试验中,设置了三个剂量(注入一条肾动脉):每组3名患者,低剂量(5×105/kg 体重)、中剂量(1×106/kg 体重)和高剂量(2×106/kg 体重)。确认安全性后,将CD34阳性细胞的剂量增加至下一个更高的剂量。
治疗效果:
移植后23周,患者的血清肌酐水平显著下降至2.96 mg/dL,表明肾功能得到明显改善。
更为重要的是,患者原本难以控制的顽固性高血压也得到了有效控制,仅需60mg硝苯地平和20mg奥美沙坦即可维持血压稳定。
患者除移植后5天体温短暂升高至38.1°C外,一般情况无异常。治疗后早期血小板计数和血清白细胞介素 (IL)-6和IL-8水平短暂升高(表1)。患者在细胞移植后10天出院回家。
讨论
本文介绍了一例因难治性高血压导致的急性肾损伤病例,其中安全成功地进行了G-CSF动员的自体CD34阳性细胞移植。整个治疗过程中未观察到重大不良事件 (AE)。据我们所知,这是人类急性肾损伤的首例自体 CD34阳性细胞移植病例。
CD34阳性细胞具有血管生成潜力,因为它们具有血管内皮祖细胞谱系,但它们在肾损伤中的肾小管生成中不起作用。在一项异体共生实验中【2】,血液来源的造血细胞没有促进肾小管生成,而是作为单核细胞/巨噬细胞谱系植入肾间质空间。
CD34阳性细胞还具有抗炎潜力。【3】因此,考虑到AKI的缺血和炎症性质,CD34阳性细胞移植可能被视为 AKI的新治疗工具。
事实上,除缺血之外的其他炎症过程也被认为是难治性高血压中AKI的机制。因此,CD34阳性细胞是通过血管生成和抗炎潜力发挥肾脏保护作用,而不是通过肾小管生成。除了急性肾损伤 (AKI) 之外,多种类型的缺血性器官损伤,包括严重肢体缺血、心肌缺血和中风都已通过CD34阳性细胞移植成功治疗。
结论
我们介绍了第一例用G-CSF动员的自体外周血CD34阳性细胞移植治疗的严重AKI病例。在细胞治疗后的前 23周内未观察到严重不良事件,患者的血清肌酐水平继续逐渐改善。这些首次在人体上获得的数据对于 AKI治疗的细胞移植领域具有重要意义。
随着研究的深入和技术的成熟,我们有理由相信,干细胞治疗将在急性肾损伤治疗中发挥越来越重要的作用,为急性肾损伤患者开辟新的道路。
【1】Hiroyuki Suzuki, Takayasu Ohtake, Toshitaka Tsukiyama, Marie Morota, Kunihiro Ishioka, Hidekazu Moriya, Yasuhiro Mochida, Sumi Hidaka, Tsutomu Sato, Takayuki Asahara, Shuzo Kobayashi, Acute Kidney Injury Successfully Treated with Autologous Granulocyte Colony-Stimulating Factor-mobilized Peripheral Blood CD34-Positive Cell Transplantation: A first-in-Human Report, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 9, September 2021, Pages 1253–1257, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0561
【2】Dekel B, Shezen E, Even-Tov-Friedman S, et al. Transplantation of human hematopoietic stem cells into ischemic and growing kidneys suggests a role in vasculogenesis but not tubulogenesis. Stem Cells. 2006;24:1185-1193.
【3】Abd-Allah SH, Shalaby SM, Abd-Elbary E, et al. Human peripheral blood CD34+ cells attenuate oleic acid-induced acute lung injury in rats. Cytotherapy. 2015;17:443-453.
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