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干细胞治疗系统性红斑狼疮怎么样?目前要解决什么问题

什么是系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种病因和临床异质性未知的慢性自身免疫性疾病。SLE患者会出现多种临床症状:皮肤病变、关节炎、肾脏疾病、神经系统疾病和血液学改变。 

系统性红斑狼疮的发病机制:与各种环境因素和毒物,如香烟烟雾、酒精、塑料和电子产品、美容剂、职业有关和非职业相关化学品、紫外线、感染、性激素以及某些药物和疫苗。

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的研究进展怎么样?目前要解决什么问题

目前传统疗法治疗系统性红斑狼疮效果不佳:用于治疗SLE的传统疗法,特别是皮质类固醇和免疫抑制药物,在过去两到三十年中已导致生存率显著提高,并减少了向终末期多器官衰竭的进展。最广泛和经典使用的免疫抑制剂包括环磷酰胺 (CYC)、霉酚酸酯 (MMF)、来氟米特 (LEF)、甲氨蝶呤 (MTX)、环孢菌素A (CsA)、硫唑嘌呤 (AZA) 和羟氯喹 (HCQ)。然而,这些药物中的每一种都具有高毒性和许多副作用。此外,类固醇和免疫抑制药物并非普遍有效,在许多情况下只有部分反应或没有反应。因此广大医疗工作者不断在寻求治疗系统性红斑狼疮的新方法。

干细胞治疗系统性红斑狼疮怎么样?目前要解决什么问题

近年来,在探索SLE治疗新方法的路途中,研究人员发现间充质干细胞(MSCs)具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力,其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制,达到“一石多鸟”的目的。既往研究多使用SLE患者自体MSCs,然而结果显示疗效和对疾病进展的控制不佳,这与SLE患者自体的MSCs存在病变有很关系。因此,目前大都使用健康异体的间充质干细胞。

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的机制

间充质干细胞因其具有免疫调节、抗炎和强大分化与修复受损组织的潜力而备受关注。

异基因间充质干细胞移植的治疗效果主要取决于其对各种免疫调节细胞的全身免疫调节作用。MSC可以通过两条途径调节T细胞功能。首先,MSC直接抑制抗原特异性T细胞的功能。其次,MSC通过刺激Treg的扩张间接抑制T细胞功能。

间充质干细胞(MSCs)具有强大的分化与修复受损组织的能力。因干细胞具有“无限”增殖,多向分化潜能,具有造血支持,免疫调控和自我复制等特点,可作为理想的“种子”细胞用于病变引起的组织器官损伤修复。间充质干细胞在系统性红斑狼疮治疗中发挥了“训导员”的作用,可对患者失衡的各种免疫细胞进行“调教”,让其不再对自己的组织进行攻击。

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的历史

1996年一项国际合作开始探索对患有严重自身免疫性疾病且对常规治疗无反应的患者进行免疫消融的概念。人们希望在免疫系统重建后,自身免疫过程会发生“重置”。

1997年Marmont等人进行了首例系统性红斑狼疮的自体造血干细胞移植。

从理论上讲,造血干细胞移植可以替代自身反应性免疫系统,并为严重和耐药ARD患者提供治愈潜力。一些SLE患者之前也接受过造血干细胞移植。15多年前,间充质干细胞首次用于人类造血干细胞移植增强。在许多炎症、器官移植、自身免疫、严重缺血、辐射损伤和组织瘢痕形成的阳性动物模型之后,间充质干细胞首先进入GVHD炎症性疾病的临床试验,然后进入MS、克罗恩病、SLE和SSc。

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的研究现状

在过去的二十年里,全世界有超过2000名患者接受了造血干细胞移植,约有500名患者接受了干细胞移植。对于自体造血干细胞移植,I/II期前瞻性和回顾性研究支持自体HSCT作为严重受影响的狼疮患者的潜在治疗选择,因为已注意到显著和长期的临床反应。SLE疾病活动指数 (SLEDAI) 评分、24小时蛋白尿、血清肌酐、血清补体和自身免疫抗体(包括抗核抗体和抗dsDNA抗体)降低,并且大多数患者持续停用免疫抑制药物。来自CIBMTR数据库的5年随访数据显示,总生存率为84%,无病生存概率为50%,治疗相关死亡率为4%

最近一项回顾性调查审查了2001年至2008年间向欧洲血液和骨髓移植组 (EBMT) 登记处报告的来自八个中心的28名SLE患者自体造血干细胞移植的疗效和安全性。5年总生存率为81±8%,无病生存率为 29±9%,非复发死亡率为15±7%,表明自体造血干细胞移植对狼疮患者的临床疗效令人满意

作为一种新的干细胞治疗选择,2007年,同种异体干细胞移植首次应用于重症和耐药性狼疮患者。来自I期临床研究的数据表明,异基因干细胞移植后疾病活动得到了令人满意的控制,蛋白尿和血清自身免疫抗体下降。脐带来源的间充质干细胞输注也为严重狼疮患者带来了临床益处,这些患者在其他方面对常规治疗反应不佳。一项长达4年随访的进一步II期研究显示出良好的临床安全性,总生存率为94%,约50%的患者在4年访视时达到并保持临床缓解,尽管会复发疾病发生率为23%

2015年,中国南京中国南京医科大学第一附属医院风湿科运用自体HSCT和同种异体MSCT的联合移植用于一名中国女性狼疮患者,并实现了36个月的疾病缓解,这为难治性SLE提供了一种新的有效治疗选择。

2019年7月12日,国家科学技术奖励工作办公室网站公布2019年度国家科学技术奖初评通过项目。其中包括53项国家自然科学奖项目、56项国家技术发明奖通用项目、152项国家科学技术进步奖通用项目。

其中南京鼓楼医院孙凌云教授等人完成的“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用”项目被陈虎、顾晓松和徐涛三位专家提名申报医药卫生组“国家技术发明奖二等奖”。

2020年6月,间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的新药临床试验申请获得国家药品审评中心受理,采用的是围产组织来源的间充质干细胞。

2022年1月,《中华风湿病学杂志》发布了由国内风湿免疫学领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》。该共识总结,目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效,改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。

异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床试验

截止2022年11月14日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究就达26项

干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究
干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究
干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究
干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的经验教训

在过去的二十年中,干细胞移植已成为SLE的可行治疗方法,它采用HSC、MSC和iPSC。
干细胞移植存在局限性,包括疾病复发、预处理治疗引起的副作用、治疗相关死亡率和GVHD。
选择接受干细胞移植的人应寻求合法的研究和机构,并由其医疗提供者提供适当的咨询和跟进。
为确保干细胞移植的新方法、标准化治疗方案和安全标准的开发,应在政府或私人机构的支持下建立国际研究中心。 

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮中的潜在益处

目前,clinicaltrials.gov上列出了26项旨在评估干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床试验。正在考虑的干细胞包括来自骨髓和脐带的MSC和HSC。

HSCT的基本前提是通过替换SLE患者的异常淋巴细胞来重建免疫系统,而使用MSC的目标是调节患者现有的免疫系统微环境,例如通过抑制自身反应或上调Treg的数量。除了MSC和HSC之外,iPSC还提供了干细胞的替代来源。IPSC使我们能够模拟正常和患病的细胞生长以及SLE的发展。随着对患者特异性疾病发病机制的广泛评估,这种方法可能会在未来为SLE患者提供个性化的治疗选择。

目前干细胞移植治疗系统性红斑狼疮正式进入临床需要解决哪些问题?

在间充质干细胞治疗中,大多数临床方案都依赖于MSC的体外培养来扩大供体的细胞群,以获得治疗应用所需的细胞数量。必须仔细监测这种离体操作过程,以在体外维持所需的治疗特性(例如,免疫调节)。根据报告的I/II期临床研究,从严重和耐药SLE患者的同种异体MSCT获得的安全性和有效性数据令人鼓舞,从而为双盲、随机安慰剂对照试验提供了基础。然而,仍有许多问题需要解决。

  • 首先,最适合用于临床应用的间充质干细胞来源是什么?
  • 第二,输注间充质干细胞的剂量应该是多少?
  • 第三,干细胞移植前是否需要预处理方案?
  • 第四,什么是实施干细胞移植的最佳时间?狼疮何时进展或发病?此外,它是否应该只适用于耐药病例?需要更多的双盲和对照临床研究来确认适当的治疗方案。

结论

在过去5年中,干细胞治疗系统性红斑狼疮有益的证据基础逐渐增加,最初对造血干细胞移植支持的高剂量免疫抑制产生了兴趣,随后间充质干细胞移植的工作不断增加。造血干细胞移植和间充质干细胞移植方法都有治疗益处,未来,随着未来一批又一批临床试验的开展及流程的不断规范,间充质干细胞定能为治愈系统性红斑狼疮带来希望!

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