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间充质干细胞移植成为治疗缺血性中风的理想出路!

介绍

脑卒中是一种死亡率和致残率都很高的重大疾病。鉴于目前人口老龄化和潜在的危险因素,中风的患病率和与中风相关的社会经济负担预计会增加。

在过去十年中,脑卒中的预防和治疗策略都取得了重大进展。然而,目前的疗法仍不能充分改善疾病的结果,可能并不适用于所有患者。例如,缺血性中风约占所有中风事件的80%。在4.5小时内添加重组组织纤溶酶原激活剂 (rtPA) 的静脉溶栓是FDA批准的唯一治疗急性缺血性中风的药物。

然而,由于时间窗狭窄,这种治疗只能适用于5%或更少的缺血性脑卒中患者。即使采用有效的溶栓治疗,1000例中也只有55例能够存活且预后良好。此外,6%的接受tPA治疗的缺血患者会出现有症状的脑内出血。因此,迫切需要具有更宽时间窗和更低出血风险的新治疗策略。

基于干细胞疗法正在成为治疗中风患者功能恢复的理想候选药物。间充质干细胞 (MSC) 是生物医学研究中最常用的干细胞,因此将成为本综述的重点。

间充质干细胞移植成为治疗缺血性中风的理想出路!

间充质干细胞特性和来源

在1960年代后期,Friedenstein等人。首先在骨髓基质细胞 (BMSCs) 中发现了间充质干细胞 。后来发现间充质干细胞能够分化为脂肪细胞、产生软骨的软骨细胞以及成骨细胞。除了骨髓,科学家们还从许多不同类型的组织中分离出间充质干细胞,例如脐带基质细胞 (UMSC) 中的沃顿氏胶 (WJ)、脐带血、脂肪来源的基质细胞 (ADSC) 以及牙齿组织。对间充质干细胞分化的进一步研究表明,这些细胞可以分化为肝细胞、心肌细胞和神经元样细胞。

间充质干细胞已成为基于干细胞疗法的一种有前途的细胞类型,因为它们存在于各种现成的供体组织中,例如牙髓和脂肪组织。间充质干细胞展示了一些吸引大量研究兴趣的特性。例如,它们具有分化成神经元的能力,易于从骨髓中分离和扩增,并且在同种异体移植中具有较低的免疫排斥风险。许多动物研究证据表明,间充质干细胞移植可以减少梗塞体积、改善神经功能并促进内源性神经发生。

在这篇综述中,我们将主要关注间充质干细胞在临床前动物模型中发挥缺血性卒中后神经保护作用的潜在机制,并总结目前使用间充质干细胞治疗缺血性卒中的临床试验。

间充质干细胞治疗缺血性中风中的作用机制

间充质干细胞的作用机制分为两个水平:涉及减少炎症和免疫调节的外周水平,以及受血管生成、星形胶质细胞、神经发生、轴突和少突胶质细胞影响的中枢水平。

免疫调节和中风后炎症

体内外检测表明,研究人员在对缺氧性脑卒中神经元细胞和缺血性脑卒中动物模型进行研究后发现,MSCs还通过血管内皮生长因子(VEGF)信号通路降低了肿瘤坏死因子-α和NF-kB的表达。作为白细胞介素 6 (IL-6) 信号。NF-kB的抑制与MSC的抗炎和抗细胞凋亡作用相关。

人脐带血间充质干细胞显着减弱梗塞和血清中IL-23和IL-17的表达, 减少了梗塞面积,减轻了大脑中动脉闭塞 (MCAO) 模型的神经功能缺损。

对星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和轴突的影响

在脑缺血的情况下,星形胶质细胞在模拟MSCs给药时释放神经营养因子和生长因子。这些因子包括胰岛素样生长因子1 (IGF-1)、VEGF、表皮生长因子 (EGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 。星形胶质细胞凋亡减弱,缺血诱导的水通道蛋白4上调被MSC正常化,这有助于维持脑梗塞后BBB的完整性。

MSCs减少TGFβ1在缺血区边界的小胶质细胞/巨噬细胞中的表达,并促进星形胶质细胞中纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1) 水平的下调。中风后,向内生长的tPA和抑制剂PAI-1与神经突重建有关。少突胶质细胞在缺血后的恢复中发挥重要作用。

增加神经发生

一项研究表明,将hBMSCs移植到MCAO大鼠同侧脑实质中,可以增加缺血脑组织中BDNF、神经营养因子3(neurotrophin-3,NT-3)和VEGF的表达,减少梗死体积,改善神经功能。这些有益作用的机制可能是 SVZ和颗粒下区 (SGZ) 中神经元祖细胞的增殖增加、新生成神经细胞向缺血边界区 (IBZ) 的迁移加速、细胞凋亡减少以及这些细胞向成熟细胞的分化增加神经元。

血管生成

BM-MSCs静脉给药导致血管生成生长因子以及神经营养因子按时间顺序释放,包括血管生成素、肝细胞生长因子(HGF)、BDNF、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、IGF-1、中性粒细胞激活蛋白2 (NAP-2) 和 VEGF,以刺激中风后神经元生长和血管形成。这些生长因子和神经营养素都以旁分泌或自分泌的方式发挥作用,可以调节细胞的分化、增殖和存活。

间充质干细胞移植治疗缺血性中风的临床试验

来自骨髓的细胞在安全性和初始疗效方面显示出巨大的前景。I期和II期的一些临床试验已经开始,使用源自间充质干细胞的细胞群(表1)。

NCTCountryPhaseCell Source/
Autologous or allogenicr
Doses/Single(S)
or multiple(M)
RouteTime from stroke onsetSample casesCurrent status
00875654FranceIIMSCs/AutologousND/NDIV<6 weeks30Completed
01091701MalaysiaI/IIMSCs/Allogenicr2 × 106/SIV<10 daysNDWithdrawn
01297413USAI/IIBMSCs/Allogenicr0.5–1.5 × 106/SIV>24 weeks38Not yet recruiting
01389453ChinaIIUMSCs/AllogenicrND/MIV/LP1–2 weeks100Withdrawn
01461720MalaysiaIIBMSCs/AutologousND/NDIV2–8 weeks50Unknown
01468064ChinaI/IIBMSCs/Autologous2.5 × 106/MIV<1 week20Recruiting
01678534SpainIIADSCs/Allogenicr1 × 106/SIV<2 weeks20Recruiting
01714167ChinaIBMSCs/Autologous2–4 × 106/NDIC3–60 months30Unknown
01716481KoreaIIIMSCs/AutologousND/NDIV<90 days60Recruiting
01849887USAIBMSCs/AllogenicrND/NDIVNDNDWithdrawn
01922908USAI/IIBMSCs/AllogenicrND/SIV3–10 days48Not yet recruiting
02378974KoreaI/IIUMSCs/Allogenicr2 × 108/MIV<1 week18Not yet recruiting
02425670IndiaIIBMSCs/Autologous3–50 × 107/NDIV7–30 days120completed
02564328ChinaIBMSCs/AutologousND/NDIV6–60 months40Recruiting
02580019ChinaIIUMSCs/Allogenicr2 × 107/SIV<12 weeks2Not yet recruiting
02849613EuropeII/IIIADSCs/AllogenicrND/NDIV1–4 days400Recruiting
03176498ChinaI/IIUMSCs/AllogenicrND/MIVND40Not yet recruiting
03186456ChinaIUMSCs/Allogenicr0.5–1 × 106/MIV<2 weeks40Not yet recruiting
03356821NetherlandsI/IIBMSCs/Allogenicr5 × 107/SNasal<7 days10Not yet recruiting
见表1. 间充质干细胞治疗脑卒中的临床试验(19项)
IC:脑内注射;IV:静脉注射;LP:腰椎穿刺;NCT:ClinicalTrials.gov标识符;ND:没有数据。

早期结果显示,静脉注射MSCs不会引起明显的不良反应,但可以改善功能测量,例如Barthel指数 (BI) 、美国国立卫生研究院中风评分 (NIHSS) 和改良的Rankin量表 (MRS) 。对缺血性脑卒中患者进行静脉自体间充质干细胞移植的长期随访研究表明,未观察到明显的副作用,随访的MRS评分较对照组有所降低。

来自Lalu等人的荟萃分析表明间充质干细胞治疗是安全的,但根据目前的临床试验,间充质干细胞与短暂发热之间存在显着关联,因此需要进一步进行更大规模的对照临床试验并严格报告不良事件,以进一步确定MSC的安全性。自相矛盾的数据表明间充质干细胞注入可能无法改善功能的结果。与对照组相比,第180天的BI评分、MRS偏移分析、NIHSS评分或梗死体积变化均无显着差异。这些研究使用自体MSCs,这些MSCs在MSCs移植前在培养中扩增。虽然没有报告产品的副作用,但细胞在自体血清中被扩增,导致更快的细胞扩增并减少异质污染的担忧。

目前,国外已有多家公司开展了基于干细胞技术的脑卒中治疗产品开发。在前期的临床实验中,研究人员已经证实,CTX-DP和Multistem等分别来自不同的干细胞类型,例如人源永生化神经干细胞CTX0E03和异体骨髓来源成体干细胞,这两种细胞治疗产品在植入人体后均不存在相关不良反应,提示干细胞治疗脑卒中疗法具有较高的安全性。

2014年,Sanbio公司开发了经过遗传修饰的间充质干细胞SB623细胞产品,它的I期和II期临床试验(NCT02448641,NCT01287936 和 NCT02416492)显示,18例缺血性脑卒中患者在接受该产品治疗后,显著改善其运动功能,且耐受性良好,无安全相关问题出现。

2015年,Athersys公司开发的Multistem细胞产品-异体骨髓来源的干细胞,在126例缺血性脑卒中患者的静脉移植实验中显示了良好的治疗效果。该产品已于2016年获得美国食品药物管理局的批准,现已进入脑卒中治疗的III期临床试验(NCT03545607,NCT01436487 和 NCT02961504)。

多项研究表明,无论是自体还是异体来源的间充质干细胞,相关临床实验均未发现受试者出现中枢神经系统异常细胞的过度生长或恶化;没有证据表明,在相关干细胞输注后,患者会出现肿瘤、感染等不良反应。这说明,注射BMSCs治疗缺血性脑卒中,在显著改善患者功能障碍的同时,也具有较高的安全性。研究发现,BMSCs对于患者缺血性脑卒中后功能修复机制是多因素作用的结果。

在早期阶段,BMSCs通过释放神经递质、神经营养因子等物质保护病灶周围的神经元、减轻炎症反应、消除脑细胞水肿;随后,BMSCs通过促进血管生成与重建、血脑屏障的重建来减轻脑水肿,并通过促进局部神经轴突的发芽来形成新的突触联系; 在后期阶段,BMSCs通过激活脑组织内的原始干细胞来促进神经再生和轴突髓鞘再生。因此,基于BMSCs治疗脑卒中的应用与开发方面,尚需要深入探讨其治疗机制。

我国在干细胞治疗缺血性脑卒中的研究中,已有多篇文献发表,亦证实了这种治疗方法的安全性和有效性。但由于缺乏前期动物实验基础,纳入临床研究的实验项目并不多见。

近日来,上海市东方医院功能神经科开展了一项采用《自体骨髓间充质干细胞(ABMSCs)移植治疗缺血性脑卒中后期功能障碍的临床研究》,该项研究经过了前期缺血性脑卒中实验动物的临床实验研究,已证实该种治疗方法安全、有效。课题组利用其独特的骨髓干细胞培养专利技术,能从脑卒中患者自体骨髓液中,分离培养BMSCs并用于临床研究。

现在,该项研究方法已经通过医院有关的学术和伦理批复,正在计划筹备研究中。一旦该项目进入临床研究阶段,它将是我国第一项采用自体骨髓干细胞治疗缺血性脑卒中的临床研究,这必将为脑卒中患者带来福音。

结论和未来展望

总之,随着世界干细胞治疗脑卒中研究的不断深入,我们有理由相信,将有干细胞产品获批用于临床治疗脑卒中,到那时,患者因脑缺血而导致的肢体功能障碍将得到缓解和改善,人类寿命也会进一步延长。

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