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帕金森病:生物技术公司正在为治疗帕金森病寻求更多疗法

帕金森病是一种会损害运动功能的疾病,影响着全球约1000万人。目前,帕金森病的治疗方法有助于控制症状,但尚未治愈。严谨的研究可以为处于不同疾病阶段的人们提供治疗选择。

帕金森病:生物技术公司正在为治疗帕金森病寻求更多疗法

目录

  1. 帕金森病的历史有多久远?
  2. 临床候选药物在帕金森症临床试验中取得进展
  3. tavapadon的3期临床试验结果喜人,标志着帕金森病治疗取得进展
  4. GLP-1激动剂能治疗帕金森病吗?
  5. 干细胞能治疗帕金森病吗?
  6. 英国批准可穿戴24小时输液药物produodopa
  7. 基因疗法对抗帕金森病具有积极的安全性
  8. 具有里程碑意义的NADPARK试验表明,帕金森病患者的NAD代谢得到改善

1、帕金森病的历史有多久远?

帕金森病以英国外科医生詹姆斯·帕金森 (James Parkinson) 的名字命名,帕金森最著名的著作是《论震颤性麻痹》——一本关于导致运动障碍的致残疾病的临床记录。

帕金森病于1817年首次被描述为一种神经系统综合症。然而,早在公元前1000 年,古印度文献和中国资料也记载了似乎对帕金森病的描述。

詹姆斯·帕金森
詹姆斯·帕金森

帕金森病与其他震颤性疾病(特别是多发性硬化症)的区别在于,法国神经学家让·马丁·沙科(Jean-Martin Charcot)发现并非所有帕金森病患者都会出现震颤,沙科也是该病的名字来源。

研究人员还能够区分帕金森病和帕金森综合征——帕金森综合征是一个总称,指的是与帕金森综合征类似的神经系统疾病,通常以震颤、动作缓慢和僵硬为特征

在确诊后不久,治疗干预就开始了,采用夏科氏植物莨菪碱(一种抗胆碱能药物,可阻断中枢神经系统 (CNS) 中神经递质乙酰胆碱的作用)来控制震颤和减少肌肉僵硬。

随后,在20世纪,以多巴胺为基础的疗法开始流行起来,帕金森病治疗药物左旋多巴引起了人们的关注。作为多巴胺(一种在帕金森病中减少的神经递质)的临时替代品,左旋多巴可以缓解帕金森病引起的运动症状。然而,这种药物的副作用有记录,如恶心和头晕,长期服用会导致一些患者出现运动问题。 

多年来,手术也已成为一种可行的选择,深部脑刺激在治疗研究中引起了人们的关注。此外,肠道微生物组对帕金森病的影响的发现扩大了治疗帕金森病的药物靶点范围。

然而,由于该疾病影响全球约1000万人,预计未来20年内患病率将翻一番,因此治疗措施仍未得到满足;研究人员正在努力实现这一目标。 

2、临床候选药物在帕金森症临床试验中取得进展

美国生物技术公司Gain Therapeutics最近在一项帕金森病试验中取得了令人鼓舞的临床前结果。该公司的主要候选药物正在研究阿尔茨海默病和戈谢病等遗传性疾病,该药物能够在小鼠模型中减缓帕金森病的进展。

GT-02287是一种口服蛋白质调节剂,可恢复一种名为GCase的酶的功能,这种酶因与帕金森病相关的基因突变而折叠错误。通过使酶正常发挥作用,α-突触核蛋白的聚集(帕金森病的标志)会减少,大脑中的神经炎症也会减少。这反映在给这些老鼠的一项任务中。

研究人员测试了这种药物,以了解小鼠筑巢的能力。筑巢是一项类似于日常生活的任务,需要认知思维。接受治疗的帕金森病小鼠的运动功能得到改善,能够筑起与未患帕金森病的小鼠相似的巢穴,而未接受治疗的小鼠的巢穴则很差。

这些数据于上周在奥地利举行的欧洲神经科学学会联合会 (FENS) 论坛上公布。该药物目前正在进行第一阶段试验评估,迄今为止安全性和耐受性良好。

Gain Therapeutics在2024年欧洲神经科学学会联合会 (FENS) 论坛上展示GT-02287数据,证明GBA1帕金森病临床前模型的认知能力有所改善
Gain Therapeutics在2024年欧洲神经科学学会联合会 (FENS) 论坛上展示GT-02287数据,证明GBA1帕金森病临床前模型的认知能力有所改善

3、tavapadon的3期临床试验结果喜人,标志着帕金森病治疗取得进展

一项3期试验的令人鼓舞的结果为帕金森病研究的进展带来了希望。

Cerevel Therapeutics宣布Tavapadon在帕金森病患者辅助治疗3期试验中取得积极结果
Cerevel Therapeutics宣布Tavapadon在帕金森病患者辅助治疗3期试验中取得积极结果

总部位于马萨诸塞州的Cerevel Therapeutics公司的tavapadon是一种D1/D5受体部分激动剂,这意味着它可以激活D1/D5受体,改善帕金森病患者的运动控制。同时,它避免了对其他受体的过度刺激,而这种情况发生在治疗帕金森病的多巴胺等药物中,并会导致副作用。

这项试验由507名帕金森患者组成,他们在筛查前至少服用了四周的左旋多巴(最常见的帕金森药物)。试验持续了27周,并达到了主要终点。患者被给予家庭日记以评估他们的运动功能。服用该药的患者有 1.7个小时没有经历不受控制的不自主运动(称为运动障碍),而安慰剂组有0.6个小时没有运动障碍。

克利夫兰诊所神经修复中心全球首席研究员兼主任Hubert H. Fernandez在一份新闻稿中表示:“帕金森病是世界上增长最快的神经退行性疾病,迫切需要一种新的治疗方案,以提供多巴胺信号的适当平衡并提供持续的运动控制,而没有当前治疗相关的繁重副作用。” “TEMPO-3试验的结果特别令人兴奋,因为它们表明tavapadon有可能为患有这种慢性衰弱性疾病的患者提供一个重要的新选择。”

Cerevel被制药巨头AbbVie以87亿美元收购,目前尚未公布次要终点数据。患者对该药物的副作用轻微至中度,且耐受性良好。 

4、GLP-1激动剂能治疗帕金森病吗?

GLP-1激动剂因其治疗2型糖尿病和肥胖症的能力而引起轰动。新研究表明,这些药物也可能对帕金森病有影响。利西拉来肽(赛诺菲已停产的一种药物)被给予患者,并测量了他们的运动技能。该药物穿过了血脑屏障,这是帕金森病药物发挥作用的关键。 

MDS-UPDRS评分范围为0至132,随着运动功能障碍的增加而增加。试验开始一年后,治疗组的MDS-UPDRS评分提高了0.04,但安慰剂组的MDS-UPDRS评分提高了3.04。 

然后,在两个月内,患者停止服用药物和安慰剂,结果发现两种治疗评分之间相差3分。虽然这些数据本身似乎并不具有开创性,但研究人员认为这需要更多的研究。

研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

另一种GLP-1激动剂艾塞那肽也正在用于治疗帕金森病,可以减缓疾病的进展。然而,索马鲁肽(存在于著名药物Ozempic和Wegovy 中)在治疗帕金森病方面并没有取得太大的进展。

5、干细胞能治疗帕金森病吗?

目前,FDA尚未批准任何用于治疗帕金森病的干细胞疗法。

干细胞干预修复帕金森病的理想目标是利用干细胞替代帕金森病中丢失的神经元,从而开发出治疗方法。希望这不仅可以缓解帕金森病的症状,还可以修复帕金森病对大脑造成的损伤,从而减缓疾病的进展。

间充质干细胞治疗帕金森病的机制有哪些?

1、细胞替代:MSC是一种具有多项分化潜能的干细胞,在特定的情况下,MSC能向神经元分化。

2、免疫调节:MSC的免疫调节功能是其强大的特性之一。MSC具有调节免疫反应的优点,可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用,通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。

3、神经保护和抗凋亡:MSC可以分泌神经生长因子 (NGF)、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、NT-3等多种生物活性因子。

4、促神经发生和血管生成:PD以多巴胺能神经元丢失为显著特征,促进血管生成及周围神经元再生可以起到治疗作用。

5、改善细胞代谢:MSC能为受损的神经元提供正常的线粒体,维持正常的细胞代谢,抑制氧化应激和细胞凋亡,从而达到治疗疾病的目的。

总之,干细胞具有接触受损脑细胞后转变成脑细胞的能力。因此干细胞被用于治疗帕金森病。治疗方案根据患者情况进行精确调整,并针对每个患者采用不同的方案。所注射的干细胞体积足够小,能够穿过脑细胞。因此,在早期诊断中,治疗的成功率显著提高。

干细胞治疗帕金森病的临床进展有哪些?

截止2024年7月,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗帕金森病的临床研究项目有37项

2024年3月,全球数据医疗保健发表了一篇“AD/PD2024:细胞疗法有望治疗帕金森病的非运动症状”的文章。

文章表明在2024年阿尔茨海默病和帕金森病国际AD/PD会议上,BlueRock Therapeutics(拜耳子公司)宣布,其细胞疗法bemdaneprocel的I期临床试验在第18个月取得了积极成果。Bemdaneprocel不仅减轻了PD运动症状,还显示出解决多巴胺能神经元损失和PD非运动症状的趋势。这样一来,它与其他神经干细胞疗法相结合,也能改善非运动症状和核心运动PD症状。

目前已知的针对帕金森病的细胞疗法有55种,处于不同的研发阶段,其中包括9种基因改造细胞疗法。

2024年5月,北京协和医院神经外科的王任直教授、包新杰教授和神经内科的万新华教授领导的团队,进行了一项名为“人源神经干细胞(ANGE-S003)通过经鼻黏膜移植治疗帕金森病的安全性及初步疗效评估的I期单中心开放标签剂量递增临床研究”。该研究成果已于2024年5月10日在《神经学、神经外科及精神病学杂志》(影响因子:11.1,中科院Q1/TOP)在线发表。

这是全球首个使用人源神经干细胞通过经鼻黏膜途径治疗帕金森病的临床研究

在这项首次针对帕金森病患者使用经鼻神经干细胞移植的临床试验中,通过经鼻黏膜移植神经干细胞的方式证明了其安全性和可靠性,参与者显示出了很好的接受度。

总结来说,这项针对帕金森病患者的经鼻神经干细胞移植临床研究显示,该方法安全、可靠,参与者耐受性良好。随着治疗的进行,患者的临床症状逐渐改善,尤其在治疗后的第六个月症状改善最为明显

6、英国批准可穿戴24小时输液药物produodopa

在英国,国家医疗服务体系 (NHS) 推出了一种可穿戴的24小时输液器,用于治疗晚期帕金森病。对于该国近1000名患者来说,这是一个好消息,因为许多人每天要服用20多种药物,而这些药物的药效往往会在一天中逐渐减弱。事实上,许多服用这些药物的患者报告说,这些药物在夜间会失效,他们醒来时会出现症状,可能无法下床去厕所,否则可能会摔倒。

便携式药物produodopa是两种药物foslevodopa和foscarbidopa的组合,有助于提高大脑中的多巴胺水平,改善运动功能。

英国帕金森协会活动负责人Laura Cockram在一份新闻稿中表示:“对于那些口服药物无法有效控制症状的患者来说,福左多巴-福斯卡比多巴(Produodopa)可能是一种改变生活的选择。”“这种疾病的先进治疗方法非常少,所以我们很高兴有另一种治疗方法可用。输注意味着人们将能够更好地控制他们的症状,并可能对家庭生活产生重大影响。”

NHS推出“可穿戴”24小时输液设备,用于治疗晚期帕金森症
NHS推出“可穿戴”24小时输液设备,用于治疗晚期帕金森症

如果需要,患者还可以在白天手动增加剂量。 

然而,在美国,AbbVie的foslevodopa-foscarbidopa组合药物因第三方制造商的担忧而遭到FDA的审核。去年,FDA曾拒绝了AbbVie的申请,原因是监管机构要求提供更多有关其输液泵的信息。

7、基因疗法对抗帕金森病具有积极的安全性

与此同时,基因疗法可能是对抗该疾病的一种有希望的疗法。今年早些时候,美国基因治疗制造商AskBio的AB-1005的一项临床研究达到了安全性的主要终点。 

拜耳支持的药物含有人类神经胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 转基因,可以稳定、持续地表达GDNF——一种有助于多巴胺细胞存活和再生的生长因子。

发生的不良事件包括头痛、震颤、运动障碍、关节痛、肌肉骨骼胸痛、疲劳、COVID-19和磁共振成像 (MRI) 异常。

由于没有观察到严重的副作用,美国、欧盟和英国的第二阶段试验将很快开始。

几年前,加州大学旧金山分校和俄亥俄州立大学的研究人员于2021年发表了一项研究,研究了基因疗法如何解决芳香族L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 的缺乏——这是一种罕见的遗传性疾病,其特征是多巴胺和血清素合成不足。

该试验研究了表达AADC的病毒载体的安全性和有效性,结果表明,接受治疗的参与者(七名儿童)的多巴胺代谢增加,眼球运动危象(一种以眼球痉挛性运动为特征的疾病,有时在帕金森病和帕金森综合征中表现)得到解决。

因此,针对AADC缺乏症的基因传递被认为可有效增强运动功能,表明其具有治疗帕金森病的潜力。

8、具有里程碑意义的NADPARK试验表明,帕金森病患者的NAD代谢得到改善

去年进行的一项试验发现了更多信息,说明如何针对大脑中的某些代谢活动来为神经退行性疾病患者带来改变。

由卑尔根大学教授Charalampos Tzoulis领导的Haukeland大学医院的研究表明,口服烟酰胺核糖 (NR) 可增强帕金森病患者的NAD代谢,并为其治疗潜力提供了令人鼓舞的见解。

该项试验名为NADPARK研究,旨在确定通过摄入NAD前体NR,是否能够促进帕金森病患者大脑中NAD的代谢。NAD是一种负责维持细胞稳定性的代谢物,帕金森病患者缺乏这种代谢物。

Tzoulis表示:“我们认为,增强大脑的NAD代谢可以靶向和纠正帕金森病特有的多种疾病相关过程,例如线粒体功能障碍、DNA损伤、表观遗传失调和神经炎症。此外,我们推测NAD补充还可以优化神经元代谢并强化神经元,从而使它们更能抵抗与年龄相关的压力和神经退行性疾病。”

Tzoulis表示,研究结果“非常令人鼓舞”,并补充说,该研究将NR提名为“帕金森病的潜在神经保护疗法,值得在更大规模的试验中进一步研究”。

为了进一步了解NAD补充疗法对帕金森病进展的调节程度,目前正在进行一项后续II期NOPARK研究。Tzoulis表示,如果试验成功,这将是开发用于治疗帕金森病的受监管药物的一步。

Tzoulis表示:“目前尚无能够延缓或阻止帕金森病进展的治疗方法。因此,患者将面临逐渐残疾和早逝的未来。如果NAD补充被证明对帕金森病具有神经保护和疾病改善作用,这将彻底改变该领域,首次为改善预后甚至治愈带来希望。”

“这种疗法对患者、科学和整个社会的影响将是深远的。”

参考资料:文献略

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