干细胞修复撕裂的无血管半月板软骨：从体外优化到首次人体研究

概述：每个膝盖都有两个半月板（内侧和外侧），位于大腿骨和小腿骨末端的关节软骨表面之间。半月板撕裂是膝盖过度扭力造成的常见伤害。

目前对无血管半月板撕裂的护理标准需要手术切除受损组织（半月板切除术）。然而，半月板切除术会损害膝关节功能并导致相关的临床后果，例如膝关节置换手术和对生活质量的负面影响。我们开发了一种将未分化的间充质干细胞与胶原蛋白支架相结合的疗法，以推动半月板撕裂的愈合，从而避免半月板切除术。初步临床数据令人鼓舞，并首次表明修复无血管半月板撕裂是可能的。

我们对无血管半月板撕裂患者进行了单中心、前瞻性、开放标签的首次人体安全性研究。

我们得出结论，未分化的间充质干细胞可以提供一种安全的方法来增强某些患者的无血管半月板修复。扩展并植入胶原蛋白支架中。将由此产生的人间充质干细胞/胶原支架植入物植入半月板撕裂处，然后用垂直褥式缝合进行修复，并对患者进行了2年的随访。五名患者接受了治疗，重复测量分析显示临床有显着改善。

三人在24个月时无症状，没有磁共振成像证据表明复发性撕裂和膝关节功能评分有临床改善。由于在植入后大约15个月时半月板撕裂的再撕裂或未愈合，两个需要随后的半月板切除术。没有发生其他不良事件。

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半月板软骨撕裂很常见，易患骨关节炎 (OA)。大多数发生在半月板的无血管部分，目前的修复技术通常会失败。

我们之前描述了使用未分化的自体间充质干细胞 (MSC) 接种到胶原支架（MSC/胶原支架）上以在体外整合半月板组织。我们的目标是将这种方法转化为半月板撕裂患者的细胞疗法，其长期目标是延缓或预防 OA 的发作。

我们描述了从绵羊模型的初步测试到首次人体研究的进展，以评估治疗无血管半月板撕裂患者的可行性、安全性和临床结果。

绵羊临床前研究：30只骨骼成熟（>2岁）的雌性绵羊从经批准的供应商处购买，并随机分配到三个治疗组之一：绵羊-MSC/胶原-支架、仅支架（无细胞）或仅缝合线（无植入物）。每组有五只动物以提供适当的统计功效，实验包括每组两次重复，一组有13周的终点，另一组有6个月的终点。支持信息中描述了植入绵羊MSC/胶原支架的手术程序的详细信息。

临床前疗效研究：每组n=5只绵羊用绵羊间充质干细胞/胶原蛋白支架、仅胶原支架或仅缝合线处理（图2个)。五分之三的绵羊 (60%) 在13周时成功愈合，而对照组中的任何一只绵羊均未愈合。各组之间的结果差异显着（p<0.0235）。然而，到24周时，任何组中的这些动物都没有没有病变，表明任何早期修复都无法在绵羊膝关节的长期体内负荷下存活。

在体外优化后，我们在绵羊半月板软骨撕裂模型中测试了绵羊-MSC/胶原蛋白-支架，13周后取得了令人鼓舞的结果，尽管修复没有持续超过6个月。自体间充质干细胞治疗无血管半月板撕裂患者的首次人体安全性研究

自体间充质干细胞从髂嵴骨髓活检中分离出来，扩增并接种到胶原支架中。将由此产生的人间充质干细胞/胶原支架植入物植入半月板撕裂处，然后用垂直褥式缝合进行修复，并对患者进行了2年的随访。

首次人体试验患者结果

在接受治疗的5名患者中，3名植入物存活下来，无需任何进一步治疗，而2名患者随后在植入后15个月左右出现复发症状（疼痛、肿胀和膝关节锁定），导致半月板切除术治疗（图4A）。除症状复发外，没有患者报告任何严重的不良事件或并发症。在植入物最终失败的两名患者中，基线（植入前）Tegner-Lysholm 评分和膝关节运动范围 (ROM) 略低于植入物在整个研究期间存活的三名患者（图4B)。这些组之间的IKDC评分没有差异。

成功治疗的三名患者在前12个月内的所有临床评分均有改善，并且这些变化在12至24个月期间保持不变的（图4C-E)。相比之下，植入物在15个月时失败的两名患者在6个月和12个月的时间点之间的临床评分没有改善的（图4C-E)。有趣的是，植入失败的两名患者的Tegner-Lyshom评分和ROM在基线植入前测量和植入后3个月之间的变化大于成功治疗的三名患者的（图4F）。

磁共振成像 (MRI) 扫描显示，在12个月时未接受进一步关节镜检查的三个病例中，半月板没有移位，异常高的信号虽然持续存在，但似乎随着时间的推移而减弱。一名患者随时间推移的MRI结果示例如图所示的图5个其他四名患者的等效结果。

显示使用人间充质干细胞/胶原支架疗法成功治疗的三名患者中的一名（患者3）的连续冠状MRI图像。术前图像显示在(A)中，箭头指示撕裂的半月板。在3个月(B)、6 个月(C)、12个月(D)和24个月(E)时拍摄术后图像。

讨论

在这里，我们报告了第一个系列的孤立的内侧半月板撕裂，这些撕裂发生在接受间充质干细胞治疗半月板损伤。这种治疗似乎是安全的，并且有一定疗效，五分之三的患者在手术后2年症状消失。在三名成功治疗的患者中，连续的术后MRI扫描显示信号强度随时间降低，这可能表明愈合。在所有三名幸存者中，MRI证实撕裂区域没有移位，再次表明愈合。

因此，在这项小规模首次人体研究中，无血管撕裂愈合的患者比例与使用传统修复方法成功治疗血管化半月板撕裂的患者比例相似。植入失败的两名患者的基线临床数据稍差，并且在研究的前3个月内关节功能增加得更快。

结论

接种在胶原支架上的未分化自体间充质干细胞可以安全地植入无血管半月板撕裂的患者体内，并显示出增强某些患者受损半月板再生的潜力，从而避免半月板切除术的需要。

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