《神经科学》：干细胞治疗中风患者的临床分析：有效性和安全性评估

目前，临床前数据和临床试验提供了大量证据，证明干细胞给药有可能调节中风引起的多种途径。这些途径包括微环境变化、减少炎症反应以及可能的损伤组织替代。然而，最根本的问题仍然是，这种疗法是否安全，在多大程度上有助于中风后的恢复。针对干细胞疗法治疗缺血性中风的有效性和可用性，进行了多项系统回顾。

近日，瑞士伯尔尼大学医院霍夫·汉尼斯扬及其同事在《神经科学》杂志发表了一篇干细胞治疗中风患者的临床分析：有效性和安全性评估的文章，该文章分析了缺血性中风的试验数据，因此排除了出血性中风试验，分析包括骨髓干细胞来源。在另一种系统方法中，作者扩大了干细胞来源，但没有明确分析特定时间段的数据。在我们的综述中，无论干细胞来源如何，我们都将其包括在内，并在有比较组和无比较组的研究中，标记了给药后3个月、6个月和12个月的效果。我们评估了外部干细胞给药的安全性、可行性和有效性。

方法

本综述总结了从PubMed (Medline)、EMBASE、EBSCOhost、 http://clinicaltrials.gov、Scopus (Elsevier)、Cochrane 对照试验中央注册库 (CENTRAL) 和Web of Science（科学引文索引扩展）收集的当前证据在中风患者中使用干细胞疗法而不与其他治疗方式相结合的数据库。纳入30篇符合纳入标准的文章进行定性分析（图1）。

在治疗后第3、6和12个月对外部干细胞施用后的美国国立卫生研究院中风、改良 Rankin量表和Barthel指数评分进行了评估。使用Review Manager5.4.1进行随机效应分析。还讨论了干细胞来源的特征及其不利影响。

结果

美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分

我们评估了七项单臂研究的可用数据，这些研究报告了干细胞疗法在治疗后3、6和/或12个月的影响。3个月（MD-3.84（95%CI-5.41至-2.26））和6个月（MD=-4.64（95%CI-6.25至-3.03）后NIHSS评分适度下降（图2a）b）。在四项研究中，治疗后12个月后NIHSS评分也发生变化（MD=-3.19（95%CI-4.74至-1.63））（图2c）。I2分数分别为85%、87%和87%，表明各项研究之间存在显着的异质性。具有比较组的研究中的NIHSS减量如下：MD=-1.44（95%CI-2.81至-0.06），MD=-1.54（95%CI-2.92至-0.17），MD=-2.19（95%CI -2.92至-0.17） 3、6和12个月后，CI分别为-3.95至-0.43（图2）。2d、e、f）。这些研究具有显着的异质性。

巴塞尔指数 (BI) 评分

无比较组的随访研究中的BI变化如下：MD=18.19（95%CI-5.63至42.00）、MD=22.24（95%CI4.35至40.12）和MD=11.42（95%CI1.52）分别在3、6和12个月后达到21.32）（图3a、b、c）。学习（I分数>=77%）。对照组研究中的BI变化如下：3次后MD=20.13（95%CI3.68至36.57）、MD=9.30（95%CI1.85至16.75）和MD=8.08（95%CI3.14至13.01）分别为3、6和12个月（图3d、e、f）。与前一个案例一样，这些研究具有显着的异质性，但在6个月的评估中为中等（I评分=62%）。

改良Rankin量表（mRS）评分

无比较组的后续研究中的mRS变化如下：MD=-1.20（95%CI-1.54至-0.87），MD=-1.37（95%CI-2.50至-0.24），MD=-3、6和12个月后分别为1.80（95%CI-3.42至-0.18）（图4a、b、c）。各项研究之间存在显着的异质性（I 评分>=92%）。至于比较组的研究，mRS变化如下：MD=-0.03（95%CI-0.77至0.71），MD=-0.20（95%CI -0.83至0.44），MD=-0.32（ 95%CI -0.77至0.13），3、6和12个月后I2分别为77%和57%（图4d、 e、f）。

不良事件

观察到7例硬膜下血肿和1例硬膜外血肿，推测与干细胞给药有关。病程中没有任何症状，也没有任何神经系统恶化。没有报告其他严重的治疗引起的不良事件，或者经评估，具有比较组的研究之间危及生命的不良事件和死亡没有显着差异。研究期间未报告颅内肿瘤形成。据报道，随访期间的其他事件是自限性的，没有任何并发症。

讨论

该综述评估了使用干细胞疗法改善中风后临床结果的最新证据。在过去的十年里，人们对干细胞作为中风后治疗方式的潜力产生了浓厚的兴趣。

我们发现影响研究结果的最相关参数之一是研究设计。由于非比较组研究本质上缺乏对照组，因此没有基线可用于比较以确定这些改善是干预的结果还是标准护理和脑修复机制的结果。与历史对照或基线对照相比，纳入比较组减少了病例，并取得了显着改善。如图所示。2b、3b和4b，在没有比较组的研究中，14例中有11例在6个月后观察到NIHSS、BI和mRS有所改善；然而，在使用比较组的研究中，13次测量中只有5次在6个月后观察到这些参数的改善（图2e、3e和4e）。另一个值得注意的点是，没有比较组的研究显示，与6个月相比，12个月时的改善较小（图2c、3c和4c）。这可能是由于12个月后大脑恢复，与治疗无关。3个月时的评估与6个月和12个月时的评估没有显着差异，但BI变化除外，在以比较组为特色的研究中，BI变化明显更高。

有趣的是，与实施BI的情况相比，NIHSS的减少带来了更显着的改善（图2和图3）。这可以通过这些测试测量的不同变量来解释。NIHSS检查视野、面部麻痹和四肢漂移等神经学参数，而BI则重点检查功能参数，例如洗澡、梳洗、穿衣和如厕的独立性。因此，NIHSS可能是检测改进的更敏感的测试；然而，这些改善可能不足以显着影响残疾和功能恢复。

比较组的研究主要使用静脉注射自体干细胞，结果各异。然而，一项脑内注射自体干细胞的研究表明，6个月和12个月后结果均有所改善。另一方面，动脉内注射的研究并未改善任何参数的结果。

试验中报告的不良反应是自限性的或经过适当治疗后得到解决。没有与致瘤性和复发性中风相关的令人担忧的信号。报告的不良反应主要与给药程序有关，疗程中无并发症。

总结

干细胞治疗中风通过多种机制发挥作用，包括释放生长因子、抗炎作用以及可能的外泌体。虽然脑卒中发生后很长时间，大脑的损伤再生机制仍然活跃，但不足以从损伤中完全恢复。然而，外部干细胞给药可能有益于突触可塑性变化、现有神经回路重组和细胞生成。在我们的综述中，荟萃分析中的一些功能参数出现了非显著的改善趋势。然而，由于改善的程度较小，且各项研究之间存在惊人的异质性，这就产生了大量问题，需要在未来的临床试验中加以解决。

我们认为，这种较高的异质性也可能是由于干细胞来源、给药途径和窗口期的广泛性造成的。中风发病与细胞治疗之间的时间间隔对疗效可能很重要。在选择合适的细胞类型和给药窗口期时，大多数研究都参考了之前报道的啮齿类动物模型研究结果，但这些研究结果的外推并不总是很直接。

此外，干细胞的最佳剂量在很大程度上还是未知数。在这种情况下，应开展进一步研究，以了解临床前和临床试验之间的深刻差异，并在对研究特征和结果进行严格控制的情况下，执行第三期临床试验。

参考资料：Hovhannisyan, ., Khachatryan, S., Khamperyan, A. et al. A review and meta-analysis of stem cell therapies in stroke patients: effectiveness and safety evaluation. Neurol Sci (2023). https://doi.org/10.1007/s10072-023-07032-z

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