患者接受胚胎干细胞治疗帕金森病的可行性研究

背景

帕金森病 (PD) 是世界上最常见的严重运动障碍，影响约1%的60岁以上成年人。被诊断患有帕金森病将改变一个人的生活，因为该疾病的特点是复杂的运动和非运动症状的逐渐发展。症状进展是不可避免的，但却是不可预测的。

目前，药物和联合治疗只能缓解症状。此类治疗旨在提高患者的生活质量和功能能力。当药物和物理疗法不能产生持续效果或出现难以忍受的副作用时，深部脑刺激手术可能是一种替代方案。目前尚无可用的治疗方法可以改变或阻止疾病的进展。

治疗帕金森病和修复帕金森病造成的损伤的新的疾病缓解方法可能很快就会成为现实。胚胎干细胞（ESC）具有自我更新和重新编程的能力，可以衍生出任何成体分化细胞类型。人类胚胎干细胞 (hESC) 的细胞移植源自接受体外受精 (IVF) 治疗的夫妇捐赠的剩余胚胎，已被移植到具有PD模型的实验动物中，导致症状改善和神经元回路重建。这可能成为一种潜在的基于干细胞的疗法，有可能减轻帕金森病等神经退行性疾病。研究人员还在探索源自体细胞的人类诱导多能干细胞（iPS细胞）自体移植的潜力。

之前的定性研究发现，公众、医疗保健专业人员和接受生育治疗的夫妇对利用剩余胚胎进行hESC治疗的研究持积极态度。然而，在细胞治疗中使用人类胚胎与一些伦理和法律问题有关。相信人类胚胎是有权利的受试者的患者可能会反对通过破坏胚胎来获得胚胎干细胞治疗，而认为胚胎太未发育而不具有这种道德地位的患者通常会期望允许这种治疗。因此，有必要定量评估影响帕金森病患者对基于干细胞的潜在帕金森疗法的偏好的因素。本研究的目的是评估哪些因素会影响帕金森病患者对未来基于干细胞的帕金森病治疗的偏好。

方法

帕金森病患者被邀请完成一项基于网络的离散选择实验，以评估以下属性的重要性：(i) 治疗类型，(ii) 治疗目的，(iii) 不同类型治疗的现有知识，( iv) 对症状的影响，以及 (v) 严重副作用的风险。潜在类别条件逻辑回归模型用于确定偏好估计和受访者偏好的异质性。

结果

受访者特征

该调查由498名受访者完成。由于本研究的目的是评估哪些因素影响PD患者未来对基于干细胞的PD治疗的偏好，因此始终选择“标准护理”替代方案的43名受访者被排除在分析之外。

最终分析共有455名受访者。受访者的平均年龄为66.7岁 (SD8.95)。大多数受访者为男性（65.9%），出生于瑞典（90.3%）（表2），这反映了该患者群体的实际构成。受访者的人口统计特征是根据他们对胚胎道德状况的看法来呈现的。大多数人（n=252）认为胚胎只是一团细胞；其他人（n=203）则认为胚胎不仅仅是一团细胞。

平均值（标准差）	67.7 (8.86)	65.9 (8.96)	66.7 (8.95)	0.31
中位数 [最小、最大]	70.0 [40.0, 84.0]	67.5 [30.0, 84.0]	69.0 [30.0, 84.0]
				P值（卡方检验）
性别				0.40
女性	74 (36.5%)	77 (30.6%)	151 (33.2%)
男性	127 (62.6%)	173 (68.7%)	300 (65.9%)
其他	2 (1.0%)	2 (0.8%)	4 (0.9%)
出生国家				0.45
瑞典	181 (89.2%)	230 (91.3%)	411 (90.3%)
其他	22 (10.8%)	22 (8.7%)	44 (9.7%)
职业情况				0.15
就业	44 (21.7%)	77 (30.6%)	121 (26.6%)
退休	143 (70.4%)	172 (68.3%)	315 (69.2%)
病假期间	22 (10.8%)	17 (6.7%)	39 (8.6%)
求职者	3 (1.5%)	5 (2.0%)	8 (1.8%)
学生	0 (0%)	2 (0.8%)	2 (0.4%)
其他	3 (1.5%)	0 (0%)	3 (0.7%)
				P值（克鲁斯卡尔-沃利斯检验）
教育				0.11
没有正规学校教育	0 (0%)	1 (0.4%)	1 (0.2%)
小学	34 (16.7%)	29 (11.5%)	63 (13.8%)
中学	50 (24.6%)	56 (22.2%)	106 (23.3%)
职业培训	22 (10.8%)	30 (11.9%)	52 (11.4%)
大学	97 (47.8%)	136 (54.0%)	233 (51.2%)
健康算术				< 0.001
低的	57 (28.1%)	56 (22.2%)	113 (24.8%)
中等的	82 (40.4%)	66 (26.2%)	148 (32.5%)
高的	64 (31.5%)	130 (51.6%)	194 (42.6%)
健康素养				0.040
低的	25 (12.3%)	24 (9.5%)	49 (10.8%)
中等的	85 (41.9%)	88 (34.9%)	173 (38.0%)
高的	93 (45.8%)	140 (55.6%)	233 (51.2%)
用药频率				0.58
日常的	201 (99.0%)	248 (98.4%)	449 (98.7%)
1–6 次/周	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
1-3次/月	0 (0%)	1 (0.4%)	1 (0.2%)
每月少于一次	2 (1.0%)	2 (0.8%)	4 (0.9%)
没有药物	0 (0%)	1 (0.4%)	1 (0.2%)
从确定的PD诊断开始的疾病持续时间				0.48
0–6个月	5 (2.5%)	6 (2.4%)	11 (2.4%)
6-12个月	10 (4.9%)	13 (5.2%)	23 (5.1%)
1-3年	32 (15.8%)	43 (17.1%)	75 (16.5%)
3-5年	34 (16.7%)	40 (15.9%)	74 (16.3%)
5-10年	52 (25.6%)	72 (28.6%)	124 (27.3%)
10-15岁	35 (17.2%)	44 (17.5%)	79 (17.4%)
15-20岁	16 (7.9%)	19 (7.5%)	35 (7.7%)
20多年	19 (9.4%)	15 (6.0%)	34 (7.5%)
				P值（方差分析a）
经历过的副作用数量				0.55
平均值（标准差）	3.34 (2.94)	3.18 (2.77)	3.25 (2.85)
中位数 [最小、最大]	3.00 [0, 16.0]	2.00 [0, 13.0]	3.00 [0, 16.0]
				P值（卡方检验）
有没有先进治疗经验				0.69
不	158 (77.8%)	200 (79.4%)	358 (78.7%)
是的	45 (22.2%)	52 (20.6%)	97 (21.3%)
				P值（克鲁斯卡尔-沃利斯检验）
剩余胚胎可用于治疗帕金森病患者				p<0.001
非常同意	106 (52.2%)	209 (82.9%)	315 (69.2%)
同意	63 (31.0%)	34 (13.5%)	97 (21.3%)
未定	26 (12.8%)	4 (1.6%)	30 (6.6%)
不同意	1 (0.5%)	0 (0%)	1 (0.2%)
强烈反对	7 (3.4%)	5 (2.0%)	12 (2.6%)
剩余胚胎可用于治疗其他疾病				< 0.001
非常同意	86 (42.4%)	188 (74.6%)	274 (60.2%)
同意	72 (35.5%)	43 (17.1%)	115 (25.3%)
未定	36 (17.7%)	13 (5.2%)	49 (10.8%)
不同意	2 (1.0%)	4 (1.6%)	6 (1.3%)
强烈反对	7 (3.4%)	4 (1.6%)	11 (2.4%)
即使可以使用iPS细胞进行治疗，剩余胚胎也可用于治疗疾病				< 0.001
非常同意	36 (17.7%)	130 (51.6%)	166 (36.5%)
同意	47 (23.2%)	50 (19.8%)	97 (21.3%)
未定	64 (31.5%)	37 (14.7%)	101 (22.2%)
不同意	34 (16.7%)	21 (8.3%)	55 (12.1%)
强烈反对	22 (10.8%)	14 (5.6%)	36 (7.9%)
宗教				< 0.001
不重要	58 (28.6%)	143 (56.7%)	201 (44.2%)
有点重要	49 (24.1%)	43 (17.1%)	92 (20.2%)
中等重要	57 (28.1%)	49 (19.4%)	106 (23.3%)
重要的	25 (12.3%)	14 (5.6%)	39 (8.6%)
很重要	14 (6.9%)	3 (1.2%)	17 (3.7%)

帕金森病患者的态度

作为排名练习的一部分，PD患者对八个陈述进行了排名（图2）。结果以“不仅仅是一团细胞”和“一团细胞”亚组呈现，以表明受访者的排名并不取决于他们对胚胎的看法。排名最高的说法是“针对缺乏此类疾病的疾病获得新的有效治疗方法非常重要”；第二个是“降低与医疗相关的严重副作用的风险非常重要。”

帕金森病患者的治疗偏好

潜在类别模型根据离散选择调查收集的数据评估了三种潜在偏好模式（类别）（表3）。Beta估计值的符号揭示了与参考水平相比，受访者对该属性是积极的 (>0) 还是消极的 (<0)。数据分析显示，受访者对于 hESC治疗的偏好存在显着差异。

受访者属于第1类的平均概率为38%。在第1类中，药物 (ref) 优于其他治疗替代方案。受访者更喜欢接受治疗的患者数量最多（n=5000）、效果最好（十分之八将获得足够效果）和严重副作用风险最低（十分之一）的治疗方法。对于经历过药物治疗、经历过副作用和高级治疗经验较多的受访者来说，属于1类的可能性降低（与这些属性的其他级别相比）。宗教信仰增加了属于第一类的可能性。

在第2类中，平均分类概率为23%，胚胎干细胞治疗优于iPS细胞和电刺激。就治疗目的而言，修复疾病造成的损伤优于减缓疾病进展。接受治疗的患者数量最多、效果最好、严重副作用风险最低（千分之一）的患者优先属于第2类。与第2类相比，具有更多治疗经验的受访者更有可能属于第2类。

胚胎干细胞治疗是第3类中最优选的治疗替代方案，优于iPS细胞和电刺激。减缓疾病进展与修复疾病造成的损伤同样重要。对于在治疗、副作用和高级治疗方面拥有更多经验的受访者，属于第3类的可能性增加。宗教（否）降低了属于第3类的可能性。

受访者偏好的相对重要性

第1类最重要的属性是“对症状的影响”(1)，紧随其后的是“治疗类型”(0.91)（图3）。与参考“药物”相比，对 hESC和iPS细胞的偏好较低。参考与hESC、iPS细胞和电刺激之间存在统计学显着差异。对症状的影响也是第2类中最重要的属性，其次是出现严重副作用的风险 (0.68) 和治疗目标 (0.53)。第3类最重要的属性是治疗类型。然而，与参考药物相比，受访者更喜欢hESC略多于iPS细胞和电刺激。治疗目的几乎与治疗类型一样重要（0.96）。

预计接受率

帕金森病治疗中潜在治疗方案的预测接受度是基于不同类别的潜在类别模型的胚胎干细胞治疗。计算了考虑帕金森病潜在新疗法的群体的预测吸收百分比（表4）。

在这种情况下，我们假设瑞典的PD患者可以使用hESC进行治疗，出现严重副作用的风险为千分之一，并且 50名患者之前接受过此类治疗。在第1类中，如果对症状的效果为80%，则94-95%的人会接受hESC治疗（取决于症状缓解的程度）。

如果对症状的影响为50% (85–91%) 或20% (79–82%)，则第1类的接受度会略有增加。2级的录取率在85%到100%之间。在第3类中，如果目标是缓解症状，72-79%的人会接受hESC治疗方案；如果目标是减缓疾病进展或修复疾病造成的损伤，88-90%的人会接受治疗方案。

讨论

基于人类胚胎干细胞的疗法可能很快就会成为治疗帕金森病的现实。伦理和政策问题需要与科学挑战一并讨论，以确保干细胞研究和疗法以符合伦理的方式进行。该DCE更全面地描述了利益相关者的伦理关切、价值观和偏好的相对重要性，以及伦理观点之间的冲突。例如，DCE让人们了解了胚胎干细胞的有效性和使用之间的权衡。研究结果提供了伦理问题或风险的视角，以及如何处理和/或尽量减少这些问题或风险。

本研究的目的是评估哪些因素会影响帕金森病患者对未来基于干细胞的帕金森病治疗的偏好。本文揭示了在三种潜在偏好模式（类别）中观察到的受访者偏好的显着差异。

• 第一类显示“治疗效果”紧随其后的“治疗类型”是最重要的属性，并且药物优于其他治疗替代方案。
• 第二类还揭示了“治疗效果”是最重要的属性。在这一类别中，胚胎干细胞治疗优于其他治疗方案。
• 第三类在决策时主要关注治疗类型。与iPS细胞、电刺激和药物治疗相比，他们更喜欢胚胎干细胞。

这些发现也与最近一项针对瑞典PD患者的定性研究结果相对应，该研究表明他们对使用胚胎干细胞治疗帕金森病持积极态度。该研究还报告称，无论iPS细胞是否也可用于治疗，受访者都发现这种治疗有趣且令人兴奋。

结论

无论对胚胎道德地位的看法如何，大多数受访者都会接受来自胚胎干细胞产品的治疗。帕金森病患者的偏好可以为有关干细胞治疗的临床决策提供指导。

参考资料：Bywall, K.S., Drevin, J., Groothuis-Oudshoorn, C. et al. Patients accept therapy using embryonic stem cells for Parkinson’s disease: a discrete choice experiment. BMC Med Ethics 24, 83 (2023). https://doi.org/10.1186/s12910-023-00966-1

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