间充质干细胞治疗自闭症谱系障碍中的临床研究

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组异质性神经发育状况，在生命的前3年内出现症状。它的特点是行为重复、活动范围受限以及社交交流障碍。根据DSM-5（精神障碍诊断和统计手册）的定义，ASD结合了以前分离的自闭症、阿斯伯格综合症、未另行指定的普遍性发育障碍和儿童瓦解性障碍。

在最严重的形式中，ASD被认为是一种慢性致残性疾病，会损害受影响个体的全部潜力。在美国，支持 ASD患者的终生成本估计在1.4到240万美元之间，具体取决于参与的程度和严重程度。除了财务方面，ASD仍然是一种严重削弱社会融合并给患者家属造成重大情感负担的疾病。

目前还没有有效的医疗方法来解决ASD的核心症状，例如沟通障碍、社会不适应或缺乏同理心。治疗选择包括非特异性药物，以及行为、职业和言语治疗，以及专门的教育和职业支持。目前可用的治疗方法，例如精神药物，用于改善易激惹、癫痫发作、情绪障碍或多动综合征，但它们本身并不是改善疾病的化合物。

尽管ASD的确切病因尚不清楚，但最近的研究表明，遗传和环境因素有助于疾病的发展。在不到20%的病例中可以确定ASD的特定遗传原因；在其余个体中，ASD的发展可能归因于多种遗传和环境因素之间的复杂相互作用。与ASD风险增加相关的环境因素包括早产、分娩并发症、母体致畸剂暴露、环境毒素和父母年龄高。此外，炎症和免疫功能障碍已被充分证明与ASD相关。

据报道，与特定的个体间遗传背景相互作用的环境因素可能会导致免疫功能障碍并导致ASD的发生。这种功能障碍可以在中枢水平观察到，小胶质细胞增加和ASD大脑或外周血中的激活，正如高循环水平的促炎细胞因子、T细胞亚群的异常激活、自身抗体的存在和失调的微生物群谱所反映的那样。

总而言之，免疫过程的功能障碍可能是由于免疫遗传学确定的针对特定挑战的低效免疫反应，然后是慢性炎症和自身免疫。在这种情况下，免疫调节疗法可能会提供一种有效的治疗选择。

间充质干细胞 (MSC) 的免疫调节和免疫抑制特性构成了它们用于改善自闭症临床症状的强有力的理由。

体外研究和临床前模型表明，间充质干细胞可以诱导突触形成并增强突触功能，从而改善小鼠的自闭症样症状。

我们在此回顾了与使用间充质干细胞治疗自闭症患者的基本原理，以及干细胞移植治疗自闭症患者的临床试验。

干细胞治疗自闭症的临床前及临床后的试验

神经系统疾病中的间充质干细胞

大量使用MSCs输注治疗中枢神经系统疾病的临床前研究表明，MSCs可以通过释放不同的神经营养、抗炎和抗凋亡因子来促进受伤区域的恢复并防止进一步的损伤。大多数研究是针对患有中风的成年人进行的，还有一些关于患有神经退行性疾病或多发性硬化症的患者的额外报告。

已经在患有急性或慢性中风的成年人中进行了几项使用全身给药的自体骨髓来源的MSC的小型研究，没有明显的副作用。

最近对126名中风成人（65名接受治疗，61名安慰剂）进行了一项异基因MSC产品 (MultiStem) 的II期研究。MSC治疗耐受性良好。虽然安慰剂组和接受治疗的患者在卒中恢复方面没有差异，但治疗组的死亡率和感染率较低，这与包括IL-6在内的炎症生物标志物的下调有关。此外，较早接受 MSCs的患者（卒中后24-36小时vs卒中后36-48小时）表现出比接受后期治疗或安慰剂的患者更有利的恢复。

已经在多发性硬化症患者中进行了一些自体间充质干细胞治疗的临床试验。在一项包括25名进行性多发性硬化症患者的研究中，使用单个鞘内自体骨髓衍生的间充质干细胞治疗，半数患者的疾病在一年内稳定下来。副作用均为短暂性和自限性，包括低烧、恶心/呕吐、下肢无力和头痛，可能与间充质干细胞的鞘内给药途径有关。

另一项对10 名因多发性硬化症而出现进行性视力障碍的患者进行单次静脉内注射自体骨髓来源的MSC的研究表明，视力、视觉诱发反应潜伏期和视神经面积均有改善。

一项临床试验已经在七名帕金森病患者中进行，他们接受了单剂量的自体骨髓来源的MSCs，通过立体定向手术注射到心室下区。三名患者在10-36个月的随访中表现出疾病症状的改善。另外两名患者报告了症状的主观改善和药物剂量的减少。

间充质干细胞治疗自闭症的潜在机制

间充质干细胞在ASD中的确切作用机制是正在进行的研究的主题，但间充质干细胞可通过多种潜在方式发挥治疗作用，包括细胞介导的免疫调节、分子介导的神经保护和功能性神经回路的恢复。由于持续的免疫失调可能导致ASD患者亚组的病理生理学，用MSCs抑制细胞介导的免疫反应可能具有潜在的治疗益处。间充质干细胞还可以通过抑制神经细胞凋亡、小胶质细胞激活、星形胶质细胞增殖和氧化应激分子，通过抗炎机制提供神经保护。

Koh等人证明UCB衍生的MSC通过神经营养因子的分泌促进神经元存活。在其他几个模型中，MSCs被证明具有减少小胶质细胞数量和活化的能力，这在ASD的发展中起着关键作用。

自闭症中的主要失调和其他功能障碍以及间充质干细胞可能有助于纠正或改善它们的相关潜在机制描述于表格1。

临床前研究

干细胞移植治疗自闭症小鼠模型临床前研究

在两项独立的研究中，Perets等人表明鼻内施用源自间充质干细胞的纯化外泌体可改善自闭症样行为，例如社交互动和发声，并分别减少BTBR和Shank3B小鼠的重复行为。

自闭症-临床试验登记处的细胞疗法临床试验

已经进行或提议了几项针对ASD的细胞疗法的临床试验。在ClinicalTrials.gov（2022年11月）上使用术语“（自闭症谱系障碍或自闭症或自闭症谱系障碍 | 细胞疗法或细胞疗法。”）进行的搜索产生43项研究，其中只有18项实际上有细胞疗法干预对于自闭症谱系障碍。其中两项研究处于“撤回”状态。在剩下的16项研究中，只有3项涉及MSC输注。在欧洲临床试验登记处没有发现涉及MSCs和自闭症的试验。

干细胞移植治疗自闭症的临床试验

美国杜克大学的研究人员完成了一项开放标签的1期、安全性和耐受性研究，研究对象为25名诊断为ASD的儿童，他们接受了自体UCB治疗并随访了一年（NCT02176317）。UCB作为单次输注给药（中位输注剂量为2.6×10⁷/kg) 之前没有免疫抑制。自体UCB输注在ASD中的安全性和耐受性非常好。

在照顾者完成的 Vineland适应性行为量表第二版 (VABS-II) 和普遍性发育障碍行为量表 (PDDBI) 中，注意到社会沟通能力的提高。由临床医生完成的临床总体印象改善量表反映了大约60%的参与者在输注后6个月期间核心ASD症状的有益变化，表现为参与者提高了社交沟通技巧、接受/表达语言，重复行为减少，感觉敏感性降低。在二次分析中，研究人员表明，电生理生物标志物可以预测自闭症症状的改善，并且行为和社会交流的改善与大脑的特定变化有关。

同一组进行了一项2期双盲随机研究 ( NCT02847182 )，以评估与安慰剂相比，UCB在提高180名ASD儿童的社会沟通能力方面的安全性和有效性。参加试验的儿童接受了单次静脉自体 ( n=56) 或同种异体 (n=63) UCB输注，或安慰剂 (n=61)。输液耐受性良好，患者在手术后6个月进行了评估。结果显示没有证据表明社交交流或其他自闭症症状有所改善。然而，在没有智力缺陷的儿童亚组中，在接受UCB治疗的儿童中，观察到沟通技巧、探索性措施（对玩具的注意力和持续注意力）以及α和β脑电图能力的显著提高。

在对ASD患者进行UCB治疗的临床试验后，杜克大学小组完成了一项开放标签的I期研究 (NCT03099239)，该研究对12名接受来自无关供体的脐带 (UC) 来源的MSC治疗的儿童进行了治疗。入组儿童接受1、2或3剂2×10⁶/Kg分别以2个月为间隔，并在基线、输注后6个月和1年进行评估。

输液耐受性良好，除了一些在手术过程中出现躁动的报告。在5名接受治疗的患者中检测到I类HLA抗体，目前尚无任何临床意义。试验中包括的一半患者在至少两项所考虑的具体措施中表现出自闭症症状的改善，但观察到的改善不能肯定地归因于治疗。临床试验证实了使用间充质干细胞治疗自闭症儿童的安全性，但治疗效果仍有待进一步评估。

此外，同一研究小组正在进行两项临床试验，以研究UC衍生的MSC在儿科ASD患者中的使用：

1) TACT，一项开放标签I期试验 (NCT04294290)，用于评估治疗的安全性和可行性在18-48个月的幼儿中；

2) IMPACT(NCT04089579) 是一项随机、双盲、II期研究，旨在确定UC衍生的MSCs对4-11岁ASD儿童的疗效。

试验的结果预计分别在2022年底和2023年年中公布。他们还提出了一项开放标签的I期试验，以评估在患有ASD的成人中使用UC衍生的MSC的安全性和可行性，但在撰写这篇评论时，患者招募尚未开始。

在自闭症患者中使用脐带血间充质干细胞或间充质干细胞治疗自闭症的临床，包括上面详述的内容，见表2。

众所周知，免疫脑轴在自闭症的发展中起着至关重要的作用，低效的抗感染反应、低度炎症、免疫细胞亚群改变和自身免疫就是证明。所有这些免疫功能障碍都类似于在常见的炎症/自身免疫性慢性疾病中观察到的那些，已知可通过干细胞的疗法（包括使用间充质干细胞的疗法）得到改善。

通过直接或间接机制纠正或改善自闭症患者的免疫功能障碍，可能会诱发可能导致这些患者自闭症症状核心领域改善的变化，并有助于提高他们的生活质量。相信未来间充质干细胞将在提高治愈率上为自闭症患儿带来更多的希望。

参考资料：Tamouza R, Volt F, Richard JR, Wu CL, Bouassida J, Boukouaci W, Lansiaux P, Cappelli B, Scigliuolo GM, Rafii H, Kenzey C, Mezouad E, Naamoune S, Chami L, Lejuste F, Farge D, Gluckman E. Possible Effect of the use of Mesenchymal Stromal Cells in the Treatment of Autism Spectrum Disorders: A Review. Front Cell Dev Biol. 2022 Jul 5;10:809686. doi: 10.3389/fcell.2022.809686. PMID: 35865626; PMCID: PMC9294632.

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