干细胞移植治疗血液疾病的临床试验

血液疾病是影响血液成分并最终影响循环系统的疾病。目前，血液疾病的治愈性疗法是自体或同种异体造血干细胞移植 (HSCT)，目的是重建和替换有缺陷的血液成分。

造血干细胞移植技术是治疗血液疾病最广泛使用和建立的干细胞移植技术。尽管如此，使用造血干细胞移植作为治疗选择仍存在一些挑战。例如，接受来自脐带的HSC的HSCT的成年患者将需要多个单位的血液，因为一个单位的干细胞数量不足。

干细胞移植治疗血液疾病的临床试验

2014年，Sauvageau和他的团队鉴定了一种分子UM171，它能够复制干细胞的数量。他们的突破性发现增加了用于移植的脐带血干细胞的可用性，同时降低了移植后并发症的风险，因为只需要一种脐带血来源。使用UM171扩增脐带血干细胞的安全性和可行性已通过临床试验验证。

随后的研究表明，UM171恢复了表观遗传标记 H3K4me2和H3K27ac，这些标记在离体培养后减少。同样，进行了大量研究以规避现有SCT的局限性，并发现用于治疗镰状细胞病 (SCD)、输血依赖性β-地中海贫血 (TBT) 和多发性骨髓瘤 (MM) 等血液病的新型SCT。评估SCT治疗这三种疾病的潜力的正在进行的临床试验列于表2。

镰状细胞病和输血依赖性β-地中海贫血是由影响体内氧气运输的单一突变引起的危及生命的遗传疾病。SCD和TBT的治愈性治疗是同种异体造血干细胞移植，它依赖于供体的可用性并且具有GvHD的高风险。发现维持高水平的胎儿血红蛋白将改善SCD和TBT。

因此，分别在两名患有SCD和TBT的患者中研究了移植基因编辑的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 作为治疗选择的潜力。由于SCD和TBT是单基因突变，基因编辑是可行的。CRISPR-Cas9基因编辑用于表达BCL11AHSPCs中的基因，增加胎儿血红蛋白的表达。虽然移植后有一些不良反应得到解决，但两名患者在手术后几周都进行了最后一次输血，并且在随访期间血液水平正常。因此，结果表明基因编辑的HSPC移植在短期内是安全有效的。

另一项研究采用CRISPR-Cas9对自体HSPC中的β-珠蛋白基因进行基因校正，以尝试治疗SCD患者。据报道，在制造过程中实现了60%的等位基因校正，将校正后的HSPCs移植到小鼠体内后，实现了20%的基因校正，且致瘤性呈阴性。

多发性骨髓瘤（MM）是浆B细胞的恶性肿瘤。由于浆细胞的异常增殖，MM患者会出现疲劳、骨软化和肾衰竭。大多数 MM 患者接受自体或同种异体干细胞移植以期治愈疾病，但他们通常会复发。根据ESMO指南，应对70岁以下的患者进行自体干细胞移植 (ASCT) 。

在此，一项回顾性研究评估了ASC 在75岁以上接受美法仑的患者中的疗效。该研究包括50名参与者，其中一名参与者在移植后100天内因心律失常而死亡。经过仔细评估，得出的结论是，在该组中进行 ASCT 是安全的。过去的研究证明了自然杀伤 (NK) 细胞对MM细胞的细胞毒性作用，尤其是那些源自同种异体来源的细胞。然而，一项荟萃分析研究表明，异基因干细胞移植对新诊断和复发的MM患者不利，但对长期存活率低的高危MM患者有利。

因此，Shah等人设计了一项临床研究，以评估脐带血来源的NK细胞输注以及自体干细胞移植治疗12名MM 患者的可行性和安全性。NK细胞移植被所有患者接受并良好耐受，其中10名患者显示出积极的结果。

未来在多中心协作和转化医学研究的支持下，现有造血干细胞移植模式发生革命性改变（操作上更简单、可控，疗效更为稳定），进而持续引领造血干细胞移植技术乃至血液疾病治疗的发展。移植后短期生存不是我们追求的唯一目标，促进患者体能和心理功能恢复并最终回归家庭和社会应得到高度关注。

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