间充质干细胞治疗脑中风的临床研究进展

间充质干细胞治疗中风

中风表现为因脑血液循环中断而引起的突发性神经功能缺损。由于发病机制，存在缺血性和出血性中风。脑血管闭塞是前者的特征，而脑血管的破裂是后者的特征。缺血性中风是最常见的脑部疾病。病理上，它由坏死核和周围半影组成。

根据中风部位的不同，可能会出现意识丧失和昏迷、痴呆、视力、感觉、语言障碍、下肢和上肢麻痹、面神经麻痹等各种症状。中风后的人残疾的严重程度可能是轻微的，仅导致活动能力轻微下降，或者可能导致严重的损伤，患者需要持续的帮助。

目前传统治疗脑中风的方式有哪些？

目前唯一被批准的治疗缺血性中风的药理学方法是给患者静脉注射组织纤溶酶原激活剂以溶解血凝块，使血管闭塞。然而，执行此程序的治疗窗口非常狭窄，在中风症状出现后最多4.5小时，将其使用的可能性限制在一小部分患者 (≈15%)。近年来，许多论文表明通过动脉途径进行的取栓术效率高，治疗窗显着延长，在某些情况下可达24小时 (h)。执行此程序的治疗窗口非常狭窄，最多可在中风症状发作后4.5小时内使用，这将其使用的可能性限制在一小部分患者 (≈15%)。

然而，一些患者尽管进行了机械凝块清除，但仍然会出现中风，尽管情况较轻。在许多中心，血栓切除术成为中风护理的标准，但它需要专门的设备和训练有素的专家。因此，在世界上大多数国家，这种治疗的可用性仍然很低。因此，有必要针对治疗结果采取替代或补充策略。一种提议的方法是间充质干细胞的疗法。

间充质干细胞治疗脑中风的作用机制及潜力

在不同类型的干细胞中，间充质干细胞似乎为中风治疗提供了最好的前景。由于其神经保护和神经源性潜力以及免疫调节功能，间充质干细胞作为亚急性、急性或慢性中风的各种动物模型的治疗方法得到了广泛研究。在急性中风中，除了神经元死亡外，炎症反应被上调，这会破坏损伤区域的缺氧组织并启动细胞因子级联放大受损区域。间充质干细胞的神经保护因子转运和免疫调节能力可减轻炎症。

此外，间充质干细胞可以通过静脉内 (IV) 和动脉内 (IA) 途径或脑内 (IC) 注射给药。MSC输注后，观察到脑水肿和病变面积减少。在不同的动物中风模型中，间充质干细胞治疗显示轴突密度增加和缺血性病变周围的重塑并且与功能恢复改善相关。间充质干细胞移植的治疗效果可归因于促进轴突生长和神经发生的因子的分泌。

脑缺血不仅影响神经元，还影响其他细胞类型，尤其是血管细胞。MSCs已被证明可以通过增加血管密度和释放不同的生长因子来促进血管生成和血管生成。此外，植入的MSCs可以保护受损的大脑微血管系统免受缺血再灌注损伤。有益作用的关键机制之一可能是外源性间充质干细胞和受损内皮细胞之间的线粒体转移。MSCs在中风后功能改善方面的治疗潜力也可能取决于稳定血脑屏障 (BBB)。在不同中风模型中输注 MSC后，观察到受损神经组织的BBB通透性降低。最近的研究表明，移植的MSC与周细胞、星形胶质细胞和神经元相互作用，提供BBB完整性和维护。

中风伴随着炎症和免疫反应，这些反应在疾病的每个阶段都被激活。因此，神经炎症已被认为是中风中有吸引力的治疗靶点。由于MSC具有免疫调节特性，因此它们能够抑制中风后炎症过程。

结果表明，间充质干细胞移植显著减少了星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞的局部激活以及白细胞（包括T细胞毒性细胞）向脑损伤的流入。此外，MSC输注已被证明通过降低促炎细胞因子的水平在炎症级联反应中发挥作用：白细胞介素 (IL) ‐1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 (TNF) -α和趋化因子，同时增加抗炎细胞因子的水平：IL-4、IL-10、干扰素 (INF) -β。

干细胞移植治疗脑中风的临床试验进展

间充质干细胞移植在临床前卒中模型中的积极结果为临床试验提供了事实依据。根据从ClinicalTrials.gov网站和国际临床试验研究平台网站获得的数据，间充质干细胞主要用于几乎一半的中风细胞治疗临床试验。根据文献，间充质干细胞被用于急性和慢性缺血性中风阶段的应用。然而，详细分析揭示了在疾病的急性期使用间充质干细胞的趋势，因为它们的主要作用机制是通过免疫调节来调节炎症反应。研究了自体和同种异体间充质干细胞，数据与中风患者细胞治疗的安全性一致。

迄今为止，已有15项应用间充质干细胞治疗中风的临床试验已注册。

间充质干细胞治疗中风的最初人体研究集中在自体细胞疗法上。第一次临床试验于2005年在韩国进行。在30名脑梗死患者中，有5名接受了自体间充质干细胞静脉输注。一年的系列评估显示没有不良细胞相关影响。特别值得注意的是，与未接受间充质干细胞移植的患者相比，卒中发生后五年内的死亡率显著降低。

其他I期研究也证明了静脉内或动脉内给予自体间充质干细胞的安全性和可行性，并适度改善恢复。在II期随机多中心试验中，静脉输注同种异体间充质干细胞的治疗被证明是可以耐受的。此外，没有观察到同种异体供体细胞的免疫不良事件。

在临床环境中，同种异体间充质干细胞的接受者表现出持久或短暂的神经功能改善。此外，同种异体MSC输注与循环T细胞和炎性细胞因子的短期减少有关。只有两项超过100名患者的随机对照III期试验已注册，但均未完成。同种异体间充质干细胞已成为中风急性期或亚急性期的主流应用。

最近，一项I/II期研究已经发表，该研究在慢性中风患者中输注MSC，以评估该人群的同种异体MSC治疗。将从单个人类供体分离的同种异体骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs) 静脉输注到36名患者中被证明是安全的。一些患者的功能状态有所改善。

此外，同种异体、基因修饰的BM-MSCs (SB623) 被植入18名稳定的慢性缺血性中风患者体内。在一项为期2年的I/II期研究中，将SB623植入皮质下中风区域周围的部位是安全的，并且伴随着12名患者的神经恢复改善。

根据实验研究，从血液、骨髓或腹部脂肪组织中提取的间充质干细胞，在不同的中风模型中移植IV、IA或IC可改善移植物受者的神经功能缺陷。输注间充质干细胞通过促进神经发生和神经分化、刺激血管发生和血管发生、显示伴随中风的免疫反应的免疫调节来促进功能恢复。所有临床研究均未报告因间充质干细胞治疗而产生的不利影响。与对照组相比，细胞治疗组中的一些患者表现出神经功能恢复。

最近，国内又有一项干细胞治疗脑卒中传来好消息——上海交通大学医学院附属仁济医院启动了“人源性神经干细胞治疗缺血性卒中的单中心随机对照研究”，为广大脑卒中患者的康复带来了福音。

目前，我国已开展大量采用间充质干细胞疗法治疗中风的临床研究，干细胞移植治疗脑中风能有效改善患者的神经功能缺损，提高患者自主行为能力和肢体运动功能，干细胞对脑卒中的预后就有很好的改善作用。

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