中华神经外科杂志：干细胞疗法可让帕金森病运动前症状患者受益

近期，“中华神经外科杂志”刊发了一篇“间充质干细胞生物疗法治疗帕金森病前期运动症状”的综述，该研究报告被认为对帕金森病干预措施的更新以及生物疗法相关教育具有重要意义。其中，干细胞疗法可能是在帕金森病早期/帕金森病前期阶段通过细胞替代或血管机制治疗帕金森病-运动前症状的一种特别有效的结果改善策略。

帕金森病 (PD) 是一种神经退行性疾病，由于黑质纹状体多巴胺耗竭而导致运动缺陷，并伴有非运动/运动前症状 (NMS)，如焦虑、认知功能障碍、抑郁、嗅觉减退和睡眠障碍。至少五分之一的PD患者存在NMS。

随着再生医学信息的研究，干细胞被证明可以在帕金森病条件下的受损大脑区域提供神经营养支持和细胞替代。进行性PD的病理改变包括中脑黑质中多巴胺能神经元的变性和丧失。当前的干细胞有益作用解决了纹状体神经元和胶质血管机制的多巴胺增强问题。此外，还有改善患者NMS并针对其自主神经功能障碍、痴呆、情绪障碍或睡眠问题的临床干预措施。

在我们和许多其他人使用脑损伤模型进行的研究中，多能间充质基质细胞表现出一种额外且独特的能力，可以减轻抑郁样行为，而与加速运动恢复无关。在这篇综述中，我们试图讨论移植细胞对帕金森病运动缺陷病理区域的修复潜力，并重点关注预防和治疗效果。从PD生物治疗的新方法来看，人们相信干细胞疗法也可以使帕金森病运动前症状的患者受益。 

帕金森病相关的非运动症状（PD-NMS）、症状缓解和药物

对运动改善的治疗效果与保护性维持脑区乙酰胆碱/多巴胺的相对平衡有关。除了使用口服左旋多巴药物或单纯的脑深部刺激手术来解决运动波动问题外，PD-NMS的发病率/流行率也呈上升趋势。我们回顾了帕金森病运动前症状的治疗方法，以了解其现状，并试图通过新的生物疗法（包括干细胞和益生菌植入方法）改善症状缓解（表1）。

焦虑	苯二氮卓类药物（地西泮、劳拉西泮）	导致慢性压力，导致 NMS 恶化	–	–	进一步肠脑轴调节（含有植物乳杆菌PS128 的肠道微生物群）
认知障碍	多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀	痴呆症的发展	骨髓间充质干细胞	静脉输液	抗精神病药物不良事件增加（意外跌倒、认知能力下降）
沮丧	认知行为疗法，普拉克索，重复经颅磁刺激，文拉法辛	60岁以上患者西酞普兰超过20mg时QT间期延长	神经干细胞	静脉输液	舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰不良反应轻微，禁忌与单胺氧化酶B抑制剂MAO-BI合用。建议监测心电图海马/NSC 神经源性化合物 NSI-189
精神病	氯氮平、匹马范色林	–	间充质干细胞	静脉输液	需要定期监测血常规
冲动控制障碍	认知行为疗法	–	–	–	应监测多巴胺激动剂戒断综合征
漠不关心	吡贝地尔	共病抑郁症、照顾者负担	–	–	监测患者丘脑底核深部脑刺激手术后的冷漠情况
体位性低血压	屈昔多巴、氟氢可的松、米多君	–	–	–	适度使用利尿剂、抗抑郁药等
慢性便秘	聚乙二醇、益生菌/益生元纤维	–	粪便微生物移植	通过鼻肠管进入上消化道	含有益生菌补充剂的肠道微生物群 [ 8 ]
厌食、恶心、呕吐	多潘立酮	–	–	–	需要监测心电图
流涎	超声波引导下 A/B 型肉毒毒素注射至腮腺/颌下腺	–	–	–	咀嚼
排尿功能障碍	索非那新	–	成肌细胞	括约肌内注射	抗胆碱能药物（口干、便秘）和非胆碱能药物（消化不良、头晕、头痛）不良反应
勃起功能障碍	西地那非	–	ASC	静脉输液	监测直立性低血压
失眠	金刚烷胺、艾司佐匹克隆、褪黑激素	–	–	–	适度使用抗PD药物；持续气道正压通气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停；进一步肠脑轴调节（含有发酵乳杆菌PS150 的肠道微生物群）
RBD	氯硝西泮、褪黑激素	–	–	–	适度使用 SSRI、SNRI、TCA、MAO-BI 或苯二氮卓类药物
疼痛	阿片类药物	–	–	–	通过益生菌补充剂、MSC 衍生的外泌体注射监测便秘、肠道微生物群
疲劳	雷沙吉兰	–	–	–	–

• 治疗帕金森病运动前症状的传统药物：针对帕金森病的焦虑和抑郁等神经精神症状，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）/抗抑郁药（获准用于治疗焦虑、抑郁和其他情绪障碍）包括西酞普兰（Celexa）、艾司西酞普兰（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、氟伏沙明（Luvox、Luvox）、和其他情绪障碍），包括西酞普兰（Celexa）、艾司西酞普兰（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、氟伏沙明（Luvox、Luvox CR）、帕罗西汀（Paxil、Paxil CR）、舍曲林（Zoloft）和维拉唑酮（Viibryd）。在帕金森氏症患者中，SSRIs可能会加重5-20%的帕金森氏症患者的震颤。根据该指南，阿米替林在临床上被认为是有用的，但其抗胆碱能副作用的不良反应在心律失常或认知能力下降时需要特别注意。对于患有高血压和/或糖尿病的帕金森病患者，也有必要预防和治疗与脑血管疾病相关的认知障碍。

针对帕金森病和其他一些神经退行性疾病患者的代表性干细胞试验和设计研究

潜在的生物治疗干预	研究设计信息
细胞来源	移植路径	治疗次数/测试	报告年份
胚胎多巴胺细胞	种植手术	总计34例/(NCT00038116)	2001年–2009年
ESC 衍生的 A9 多巴胺祖细胞	将壳核注射到大脑中 (~ 10 6 )	十二名患者/(NCT05887466)	2001–2023
自体脂肪组织来源的基质血管成分	皮下平面注射 (~ 10 7 )	12 个月随访时的 10 名患者/炎症生物标志物 (NCT05699161)	2009–2020
ESC衍生的神经前体细胞	纹状体植入	总计50例/(NCT03119636)	2018年
RC17腹侧中脑多巴胺能祖细胞	手术植入（10 6 –10 7 /六轨）	8例患者/HLA I类检测（NCT05635409）	1989–2020
自体周围神经移植	单侧植入黑质	八名患者/脑深部刺激疗法减少（NCT01833364）	2016–2018
神经干细胞	鼻腔分娩（10 6 /周）	十二名患者/(NCT03128450)	2013–2014
自体周围神经移植	使用/oSTN-DBS植入黑质、基底前脑、壳核	约70名患者/DaTscan SPECT成像评估长达24个月的随访 (NCT02369003)	2005–2022
孤雌生殖神经干细胞	纹状体和黑质脑内注射	十二名患者/(NCT02452723)	2016–2018
自体脂肪来源的 MSC	静脉注射	~ 30 名患者/(NCT04995081)	2005–2020
骨髓间充质干细胞	静脉注射	二十名患者/(NCT01446614)	2007–2010
同种异体骨髓间充质干细胞	输液（107/kg）	三十例/(NCT04506073)	1996–2018
自体间充质干细胞	静脉干预	三十名患者/(NCT04146519)	2020年
自体骨髓来源的 MSC	静脉途径和鼻内途径进入下鼻甲和鼻道	~ 500 名患者/(NCT02795052)	2011–2016
局部骨髓间充质干细胞成分	静脉内和鼻内途径（14 cc 和 1 cc）	~ 100 名患者/(NCT03724136)	2009–2018
自体脂肪源性组织基质血管成分	静脉注射途径（500 cc）	~ 300 名患者/(NCT03297177)	1988–2015

干细胞移植改善帕金森病非运动症状的治疗策略

脑部疾病的理想策略是充分利用细胞疗法的有效使用、神经细胞（包括神经胶质细胞）/血管细胞的来源选择考虑的应用以及细胞治疗中的生物和生理基调。移植后宿主微环境。为了防止神经毒性扩散，连续的抗α-突触核蛋白免疫疗法似乎对普拉辛珠单抗 （prasinezumab）发挥了有益的作用，可以减缓可识别的快速进展的参与者亚组的运动衰退。其他传统治疗方法既不能逆转神经退行性变，也不能恢复多巴胺能神经元的数量。

理论上，神经细胞再生和受损/死亡组织的修复仍然是治疗帕金森病的理想方法。同样，移植的胚胎衍生的早产细胞已被证明具有存活、生长和功能的能力，直到至少36个月后针对正在进行的退化疾病过程。移植区域壳核氟多巴摄取进一步增加。

以间充质干细胞为例，由于其可塑性较强、免疫原性较低、细胞变异性较高（由于体外扩增较快、更容易诱导潜在的外来基因载体），考虑到其目标组织微环境，间充质基质细胞成为重要来源之一。治疗上，可在第3/4腰椎间隙进行腰椎穿刺或蛛网膜下腔注射干细胞。对相关临床症状的评估显示，运动迟缓、姿势不稳、僵硬或震颤等症状均有明显改善，这可能与其他报道中移植后36个月随访的所有患者中平均38%的临床改善率一致。

早期研究的另一个例子是，8名帕金森病患者接受了通过颈动脉注射间充质干细胞的治疗，类似的设计也在动物模型中进行了测试。结果显示，他们的日常活动和运动症状、僵直、震颤和/或帕金森病统一评分量表（UPDRS）的评分都得到了明显改善。

另据报道，38名帕金森病患者在蛛网膜下腔注射间充质干细胞后，1个月后的统一帕金森病评分量表（UPDRS）评分也有明显改善，随访期间几乎没有出现免疫不良反应（有些患者在36个月后才报告运动功能/技能改善了80%）。

在中国，干细胞治疗帕金森病的临床试验最近开始进入申请阶段，重点是认知/心理情绪改善和PD-NMS。

在两委局，干细胞临床研究备案项目目前有4个，细胞来源有3种（分别hESC衍生的神经前体细胞，胎儿神经干细胞和羊膜上皮干细胞），如下表：

过去10年中，人们一直在研究基于细胞机制的增强策略，特别是利用转基因载体设计新型干细胞移植疗。为了克服低存活率/保留率或长期疗效不显著的问题，研究利用干细胞作为基因治疗的载体，结合其治疗效果，如在体外与转录调节因子进行修饰。Nurr1被认为是神经祖细胞最终分化为多巴胺能神经元的启动因子。

• 通过诱导方案，将Nurrl基因修饰干细胞分化出的多巴胺能神经元移植到帕金森病大鼠模型中，可能会更有效地促进多巴胺和酪氨酸羟化酶含量的表达，这在大鼠大脑中得到了证明。将酪氨酸羟化酶表达的干细胞移植到大鼠的侧脑室，与对照组相比，似乎显示出更高的细胞活力和迁移能力，以及更好的存活率。

帕金森病的治疗机制、生物治疗微环境和靶点

对于帕金森病（和其他）神经退行性疾病的治疗，迄今为止的研究可以确定间充质基质细胞移植促进神经功能恢复背后的神经营养机制。间充质干细胞到达再生微环境后，通过分泌多种生长因子、产生关键的细胞外基质蛋白，为功能神经元创造一个有利的再生龛位，并被横向认为可提供有效的神经调节。它们向微环境提供保护因子的旁分泌潜能包括BDNF、IL-6、神经递质、NT3、SCF和VEGF。

就拯救多巴胺能神经元的帕金森病治疗策略而言，干细胞类型通常可促进血管生成，发挥抗炎和抗凋亡作用，并提高移植物外围的存活率。此外，移植部位还可能发生细胞外基质调节，这表明干细胞具有支持内源性神经细胞附着、生长、分化和神经发生的能力，参与组织修复和功能恢复。研究人员认为，移植细胞的因子是保护/恢复多巴胺能神经元功能的原因，也是其对帕金森病的主要治疗效果的原因。

在改善的微环境中，移植干细胞的细胞替代效应可能仍依赖于分化为多巴胺能神经元样细胞或激活的内源性神经干细胞，以替代受损多巴胺能组织中的相应类型神经细胞。

在各种研究中应注意到，细胞替代是干细胞的主要目标和主要机制。如果不采取强化策略，干细胞的保留率通常低于5%，或在原始注射后数量迅速减少。单靠控制精确分化是否能通过整合恢复神经功能，仍有待进一步研究。此外，干细胞血管机制中突出的间充质干细胞，如神经血管和胶质血管单元（图1），也需要重新研究。

移植细胞进入大脑，迁移到损伤部位，转化为神经元样细胞，直接替代非损伤神经周围受损/坏死的神经元，具有发挥多种功能的潜能。基于神经保护作用的干细胞机制已得到总结，但仍然有限。此外，间充质干细胞具有很强的旁分泌效应，可分泌或促进BDNF、GDNF、VEGF和其他活性物质。保留下来的细胞有望促进新祖细胞的存活、增殖和分化，促进新血管的形成，迁移到损伤部位，并通过促进突触的形成帮助神经回路的参与。

随着对生物学特性的了解和临床方面的不断发展，标准化的干细胞库已经建立，考虑到未来恢复性方法治疗PD的可能性。干细胞神经保护移植规划后如何获得最有效的治疗，以及移植时间窗、可控细胞数量、可行途径、长期安全性和风险，仍需进一步的个体精准度研究和评估微环境因素。

目前，移植干细胞已被证明能够缓解线粒体功能障碍。通过转移正常线粒体，这些干细胞减少了受损内皮细胞和相关祖细胞面临挑战的可能性，改善了微血管结构和微环境。不知何故，人们可能希望移植的干细胞为神经元提供正常的线粒体，以维持正常的代谢并抑制氧化应激/神经元凋亡（与静脉内、鞘内、鼻内或其他途径相结合）。

需要确认的问题是：怎样的移植方式最好，效率如何？细胞应用于临床如何防范同种异体治疗的安全风险、免疫原性和伦理问题？人们一致认为，应根据较高的安全性、较强的增殖和分化能力，从库中选择最适合移植的种子细胞。我们和其他小组还尝试通过移植治疗和机制来关注血管功能和微环境证据。

帕金森病/帕金森病运动前症状的心理、海马受累和干预措施

抑郁症是一种危害人类身心健康的常见精神疾病，主要表现为明显、持久的抑郁症状。世界卫生组织报告称，世界上约5%的人口（总计约3.4亿）患有抑郁症。不幸的是，使用SSRIs、SNRIs、NaSSA和SARIs抗抑郁药一线治疗抑郁症对缓解抑郁症患者的症状效果有限。PD前抑郁症（PD运动症状出现之前的抑郁病史）表明与较差的认知能力有关。截至2020年，抑郁症可能成为继心脏病之后的世界第二大常见疾病。

细胞疗法的应用可能有助于满足缓解帕金森病抑郁症状的期望。研究表明间充质干细胞可能会抑制促炎微环境，从而有效抑制外周血单核细胞的增殖或减少中性粒细胞的浸润以及病变周围小胶质细胞的激活。小胶质细胞中的细胞间α-突触核蛋白）以及病变周围的炎症相关因子IL-1β、IL-2和IL-4、IL-6、TNF-α等炎症因子的表达显着下调。

最近，我们和其他实验室发表的研究结果支持通过鼻内递送干细胞（如间充质干细胞、iPSC衍生细胞）改善抑郁症状的假设，这是抑制脑部炎症和/或促进内源性神经元再生和修复的结果。人们进一步期待抗炎反应、神经元再生或其他分子信号（BDNF-TrkB-PI3K/Akt、β-catenin和Notch）通路的参与，为抑郁症的额外有益影响提供机制（图2）。最新结果证明，干细胞移植可改善宿主大脑状况，对疼痛控制、焦虑、抑郁、失眠或其他帕金森病前运动症状的治疗安全而有前景（图3）。

结论

该研究报告被认为对于帕金森氏症干预措施的更新以及生物治疗相关的教育非常重要且相关。其中，干细胞治疗帕金森病可能是通过细胞替代或血管机制在早期PD/PD前阶段的PD-NMS治疗中特别有效的改善策略。

潜在的帕金森病运动前症状，如抑郁症和神经免疫调节，可以伴随着宿主微环境的改善，通过脑内移植间充质干细胞（包括外泌体）来改善神经元连接和血管稳态受损的PD状况。因此，神经替代和血管成分修复预计将目标与其有益效果的表现联系起来。

参考资料：Sun J, Zhang W, Wei ZZ, Song X, Jian L, Jiang F, Wang S, Li H, Zhang Y, Tuo H; CtrLyin Group. Mesenchymal stromal cell biotherapy for Parkinson’s disease premotor symptoms. Chin Neurosurg J. 2023 Oct 13;9(1):28. doi: 10.1186/s41016-023-00338-z. PMID: 37833807; PMCID: PMC10571301.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。