使用干细胞治疗自闭症的观点

概述：自闭症和自闭症谱系障碍 (ASD) 是复杂的神经发育障碍。ASD的临床定义是沟通、社交技能以及重复和/或限制性兴趣和行为方面的缺陷。随着ASD患病率的迅速增加，对自闭症有效疗法的需求是生物医学研究的重点。

目前可用的药物不针对核心症状，可能有明显的不良副作用，主要是缓解消极行为。分子和再生干预的发展正在迅速发展，医学对干细胞疗法寄予厚望。细胞可以设计为针对观察到的ASD的分子机制，即异常的神经递质调节、活化的小胶质细胞、线粒体功能障碍、血脑屏障破坏和慢性肠道炎症。目前，干细胞的旁分泌、分泌组和免疫调节作用似乎是ASD治疗应用的可能机制。

本综述将重点关注各种类型干细胞治疗自闭症的潜在用途：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、胎儿干细胞和成体干细胞作为治疗自闭症的靶点。

自闭症谱系障碍：概述

根据美国精神病学协会出版的《精神疾病诊断和统计手册》（DSM-IV），自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂、严重、异质的神经发育障碍。自闭症的核心特征是社交互动和沟通技巧功能障碍、兴趣受限、重复和刻板的言语和非言语行为。

一些生化和细胞事件与ASD相关：氧化应激、内质网应激、甲基化能力降低、谷胱甘肽产生受限、线粒体功能障碍、肠道菌群失调和炎症、有毒金属负荷增加、解毒受损和大脑内在免疫系统失调（包括自身免疫和神经胶质细胞的激活）。尽管有大量证据表明自闭症发展过程中存在潜在的免疫毒理学事件，但ASD发病机制和病理生理学的确切起源仍有待充分阐明。

同样，目前批准的药物疗法未能解决记录在案的生物学异常，而仅针对特定的行为症状（即激动或多动）。其他可用的ASD治疗方法可分为行为、营养和生物医学方法，但尚未普遍接受明确的标准方法。由于很少有控制良好的临床试验，临床医生面临着基于有限生物标志物制定个性化干预措施的复杂挑战。在ASD中观察到的表观遗传、神经免疫学和环境变化的新发现表明，干细胞疗法可能成为治疗自闭症综合征的潜在干预措施，同时加强未来自闭症管理的早期干预。

干细胞治疗自闭症的特性

人们普遍认为，干细胞疗法代表了分子和再生医学的未来，用于治疗原本无法治愈的人类疾病。干细胞也适用于开发基于细胞的患者特异性药物疗法。因此，希望干细胞为ASD提供新的治疗选择。在ASD中观察到的免疫和神经失调为干细胞疗法提供了特定的目标。

干细胞具有几个有用的特性，这表明ASD有潜在的治疗应用。这些是

1、它们的自我更新能力：干细胞能够产生更多相同的干细胞；

2、分化过程：通过它，细胞产生更多的分化细胞；

3、旁分泌调节功能：干细胞合成并释放出复杂的可植入“生物药”，能够调节受体的细胞分化、组织器官修复和抗炎作用。干细胞的细胞类型和程序决定了其潜在的旁分泌药理学。

干细胞的生物制药：干细胞的这些旁分泌功能（即生物药学或分泌组）引起了很多关注 。已经有人提出，在基于ASD细胞的治疗中，可以通过干细胞介导的积极作用通过营养和免疫调节特性来实现。

移植的干细胞（无论是自体的还是供体的）能够通过两种建议的机制影响受体免疫系统：

细胞间接触激活机制，移植的干细胞通过该机制将促炎巨噬细胞转换为抗炎巨噬细胞；旁分泌-分泌活动，值得注意的是，ASD与显着的免疫改变和促炎细胞因子过度产生有关。

我们提出，通过这些机制，干细胞可以同时平衡免疫系统异常，同时激活受损组织内的内源性恢复机制，促进功能缺陷的恢复。移植干细胞替代受体细胞虽然可能有益，但不是有效干细胞治疗的必要先决条件，因为这些其他机制可能具有足够的恢复性。

胚胎干细胞治疗自闭症

除了伦理争议之外，胚胎干细胞 (ESC) 是源自胚胎发育早期阶段的多能干细胞。胚胎干细胞是从囊胚期植入前胚胎的内细胞团中获得的，即桑椹胚期的单个卵裂球。它们的多能性意味着分化成所有三个潜在胚层的能力：外胚层、中胚层和内胚层。

在ASD中，已经证明免疫细胞比率的改变有时与T淋巴细胞数量的减少有关。ESCs分化成造血细胞谱系的能力，产生免疫系统的所有血细胞类型和亚型（即T细胞、NK细胞和树突细胞），可用于免疫改变的病理，如ASD ，这需要以抗原特异性方式诱导免疫反应。有人对ESC的使用提出了一些担忧。迄今为止，ESC的安全性、有效性和长期益处都不是最理想的。体内植入未分化的ESC后看到的畸胎瘤形成及其无法控制的细胞增殖提供了一些关键问题，阻碍了胚胎干细胞移植的临床转移。

迄今为止，与使用成体干细胞进行的大量试验相比，仅使用ESC进行的I期临床试验有证据。

最近，伦敦国王学院已将纯种人类胚胎干细胞 (hESCs) 存入英国干细胞库，其纯度可能足以用于治疗。这些hESC被认为是在经过认证的制造条件下生产的高质量和“临床级”细胞，无需使用任何通常需要的动物细胞或产品。

胎儿干细胞治疗自闭症

胎儿干细胞 (FSC) 是驻留在胎儿组织内的亚群。除FSC外，胎儿衍生的组织通常还包含定型和分化细胞。这些胎儿组织及其相关的FSC分为3个亚型：外胚层（包括脑）、中胚层和内胚层。它们具有很大的临床应用潜力；因为它们具有间充质干细胞中发现的免疫调节功能，但表现出更大的扩增能力和增强的可塑性。事实上，胎儿干细胞比新生儿和成人细胞更快速、更容易和更有效地重编程为多能性。这些因素可能有助于同种异体胎儿干细胞移植在治疗自闭症中的成功。

据报道，胎儿间充质干细胞发挥强大的免疫调节作用，具有稳定的表型，并且表现出较少的衰老。此外，与ESC不同，它们不能在移植后形成畸胎瘤，而是从原本会被丢弃的组织中获得。

胎儿组织移植已成为神经退行性疾病患者潜在的对症治疗和疾病管理选择。从妊娠早期人类胎儿分离的细胞在移植后具有存活的能力，获得成熟的神经元表型，并介导功能效应。FSC的益处可能是由于对宿主组织（特别是免疫、脑和胃肠道组织）的旁分泌营养作用，而不是细胞替代。FSC能够产生和释放几种可扩散的神经营养和生长因子。它们抑制促炎细胞因子的能力是可能应用于ASD治疗的另一个关键作用机制。

成体干细胞类型

间充质干细胞：间充质干细胞 (MSCs) 移植或自体再植入可能是再生医学未来的有用治疗工具。它们是中胚层来源的自我更新前体细胞，主要存在于儿童和成人的骨髓和脂肪中，可分化为骨髓的骨、脂肪、软骨和基质细胞。

我们已经讨论了间充质干细胞治疗自闭症的作用机制。

简而言之，间充质干细胞可以刺激宿主受损组织中的可塑性反应，合成和分泌促进存活的生长因子，通过提供局部再神经支配来恢复突触递质的释放，整合到现有的神经和突触网络中，并恢复可塑性。间充质干细胞的旁分泌作用似乎是间充质干细胞移植带来的功能益处最合理和合理的机制。事实上，间充质干细胞能够产生大量的营养和生长；这些生物因子可以激活受损组织内的内源性恢复机制，有助于恢复因损伤而丧失的功能。

神经干细胞

用于治疗神经系统疾病的另一种有前途的干细胞类型是特定的神经干细胞 (NSC) 或神经祖细胞 (NPC)。神经干细胞可以从胎儿和成体干细胞中分离出来。这些多能细胞显示出自我更新能力，并能够产生哺乳动物中枢神经系统的多种细胞类型。整合到神经组织、替换受损细胞和重建神经回路的能力是NSCs的主要特征，具有治疗自闭症的潜在用途。

在自闭症中，兴奋性和抑制性皮层神经元会导致小柱结构异常和皮层功能失衡。一小部分ASD患者表现出几个突触相关基因的损伤。移植的NPC可以通过其对大脑微环境变化的局部贡献来促进神经组织修复。

结论

干细胞疗法为自闭症提供了一种需要的新型治疗方式。几种干细胞类型可能适用于自闭症治疗。其中，神经干细胞和间充质干细胞似乎表现出一些生物学优势。然而，基于细胞的疗法的长期安全性尚未确定，迫切需要临床前动物模型来推进这一研究领域。

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