间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床试验

近日，欧洲生命科学文献发表了一篇《使用间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床试验：生成证据的挑战》，文章归纳、总结了间充质干细胞在脊髓损伤中的作用以及取得的成果，为未来干细胞治疗脊髓损伤提供依据。

创伤性脊髓损伤 (SCI) 是一种相对常见的医学问题，每年每百万人中的发病率为10至80例。SCI可能导致运动和感觉功能障碍，根据损伤的主要程度导致多种后遗症，并最终影响个人在日常生活和社交活动中的表现。与一般人群相比，受影响的个体的精神障碍发病率也高出两到三倍，由于运动和感觉障碍的巨大影响，通常无法解决这些问题。此外，这些患者的生产力和生活质量的下降对家庭和社会的经济都有相当大的负面影响。最后，SCI的费用估计为每年100亿美元，根据损伤的阶段、程度和严重程度而有所不同。

目前，可用于恢复SCI后丧失的神经功能的治疗选择包括药物治疗、物理治疗和手术减压，均显示效果低下且持续时间短。鉴于这些有限的治疗选择，需要新的治疗SCI的治疗方法。基于细胞的疗法的发展被认为是一种创新方法，它可能会在感觉和运动结果方面带来更显著和持久的改善。

间充质干细胞移植治疗脊髓损伤主要通过调节炎症、轴突保存、神经胶质重塑、增加血管生成和减少腔损伤的形成来发挥作用。

本研究回顾了间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床应用，重点对迄今为止发表的17项临床试验进行了批判性分析，重点关注其设计和质量。此外，它强调需要更多设计为随机对照试验的循证研究，以及在SCI干细胞治疗背景下需要解决的潜在挑战。

间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床试验

临床研究回顾了间充质干细胞在治疗脊髓损伤中的临床应用，重点对迄今为止发表的17项临床试验进行了批判性分析，重点是它们的设计和质量。此外，它强调需要更多设计为随机对照试验的循证研究，以及在SCI干细胞疗法的背景下解决的潜在挑战。

方法

研究设计和数据搜索策略

这是一篇关于间充质干细胞治疗脊髓损伤临床试验的文献综述。在以下数据库中进行文献搜索以确定相关研究：PubMed、Medline、Web of Science、Elsevier、Trip Database Research Gate 和Cochrane Library。关键词搜索词包括脊髓损伤、SCI、MSC、间充质细胞、干细胞、临床试验。包括发表时长达12年的研究。数据搜索策略如图1.

结果与讨论

临床试验的主要变量

表格1描述了在选定的17项研究中确定的一些变量，这些变量与使用干细胞治疗脊髓损伤的临床试验相关。这些变量是：干细胞治疗方案、细胞来源、给药途径、SCI水平和ASIA分级、脊柱损伤阶段、相关干预措施、功能和运动/感觉改善的评估以及主要结果。

细胞治疗方法	细胞来源	给药途径	SCI级别/亚洲级别	SCI阶段	相关干预措施	用于评估功能和运动/感觉 改善的工具	具有临床意义的结果	统计上显着的结果	参考
1×106 细胞/kg	自体骨髓	鞘内	颈椎和胸椎 AIS A	亚急性、慢性	不	亚洲、BI、SSEP、MEP、NCV、MRI	改善膀胱功能，支持行走和坐姿	不	帕尔等人，2009
4×108	自体AD	静脉	颈椎和胸腰椎 AIS A、B	慢性的	不	亚洲、SCIM、VAS、MRI、MEP、SEP	自我护理的改善	3 门科目为 SEP，1 门科目为 ASIA A 至 C	拉等人，2011
7×105至 1.2×106	自体骨髓	鞘内	胸部 AIS A	急性和亚急性	复原	亚洲	5 科目从 AIS A 变更为 C	不	卡拉穆齐安等人，2012
25μL–8×105细胞/μL	自体骨髓	病灶内	宫颈 AIS A	慢性的	不	亚洲、RUV、EMG、PSSEP、MRI	ASIA 评分、残余尿量改善	ASIA评分、残余尿量	戴等人，2013
5mL中1×108个细胞	自体骨髓	病灶内	颈椎和胸 腰椎 AIS A-、B 和 C	急性、亚急性和慢性	不	亚洲、BI、艾什沃特	有益于 AIS 分级和评分、肠道和泌尿功能、减轻疼痛、勃起功能障碍和张力亢进	没有提到	江等，2013
2×106个细胞/kg每月注射1-8次	自体骨髓	鞘内	颈椎和胸椎 AIS A 和 B	慢性的	复原	亚洲、SSEP MRI、FIM	改善神经和功能措施	运动和感觉改善	埃尔-凯尔等人，2014
2剂量（50µL至4×105 个细胞/μL）	同种异体UC	病灶内	胸 腰椎 AIS A	慢性的	神经康复	亚洲、商业智能、彩信、MTS	运动能力、自理能力、肌肉紧张度显着且稳定的改善；残余尿量	腰、腹、下肢力量增强，过度肌张力减轻，自理能力增强	程等人，2014
5×106细胞/cm3	自体骨髓	病灶内	胸 腰椎 AIS A	慢性的	复原	ASIS、SSEP、MRI、VAS、USD	改善泌尿系统功能、下肢敏感性和运动功能、减轻疼痛	ASIA 敏感性和运动评分	门多萨等人，2014
2×107细胞	自体骨髓	病灶内	胸 腰椎 AIS A	慢性的	不	亚洲、SSEP、MRI、SCIM、FIM、美元	改善性功能障碍、膀胱充盈感和括约肌控制。	排便规律	拉罗卡等人，2016
2或3次进样 （1.2×106/kg）	自体骨髓	鞘内	胸部 AISA	亚急性、慢性	不	亚洲，核磁共振	没有提到	没有提到	萨蒂等人，2016
3-7次注射；100×106至 230×106细胞。3个月后追加剂量（30×106个细胞）	自体骨髓	鞘内	胸部 AISA	慢性的	没有提到	亚洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	改善敏感性和括约肌（泌尿和肠道）控制，病灶内运动活动，减少痉挛和痉挛，改善性功能	括约肌控制，减少神经性疼痛和痉挛	牛仔, 2016
第 1、4、7 和 10 个月4 剂 3 × 10 7 个细胞（总计120 × 10 6 ）	自体骨髓	鞘内	颈椎和胸椎 腰椎 AIS B、C 或 D	慢性的	没有提到	亚洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	提高敏感性和运动能力，减少疼痛	灵敏度和运动能力改善	瓦奎罗等人，2017
3剂100×106（1、4e7 个月）	自体骨髓	鞘内	颈椎、胸椎和腰椎 AIS A、B、C 和 D	慢性的	没有提到	亚洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	改善敏感性、神经源性肠道和膀胱功能障碍、痉挛和痉挛、神经性疼痛和随意肌肉收缩	针刺评分评估，滴管大小的改善	瓦奎罗等人，2018
（9×107个细胞）	自体AD	鞘内	颈胸腰椎 AIS A、B、D	亚急性、慢性	没有提到	亚洲、MRI、EMG、SSEP、MEP	ASIA 运动评分改善，自主肛门收缩改善	没有提到	胡尔等人，2016
2剂：1.6×107+3.2×107	自体骨髓	病灶内/硬膜下	宫颈 AIS B	慢性的	复原	MEP、SEP、MRI	上肢运动等级和 ADL 的改善；脊髓直径增加；空腔消失；SEP 和 MEP 改进	没有提到	哦等人，2016
5×107	自体 BM 和 SC	鞘内	颈椎、胸椎和腰椎 AIS A	亚急性	复原	亚洲、SCIM-III、肌电图、NCV、MRI、UDS	恢复躯干运动和站立/坐姿平衡，减轻便秘的严重程度， 感觉膀胱充盈，排尿。	感官评分（针刺和轻触）；SCIM III 总分呼吸和括约肌管理、活动能力和自我护理；	奥拉伊-亚兹达尼 2021
5×107/公斤	同种异体UC	蛛网膜下腔	颈椎、胸椎、胸腰椎 ASIA AD	慢性的		ASIA、IANR-SCIFRS、MRI Penn 量表、Geffner、神经源性肠功能障碍评分、RUV	针刺、轻触、运动和括约肌评分的改善。减少肌肉痉挛	肌肉痉挛、自主系统、膀胱和肠道功能、RUV 和MRI的改善	杨等人，2020

不良事件 (AE)

治疗是否安全是不可忽略的一个因素，仔细分析不良事件对于证明间充质干细胞治疗在脊髓损伤临床环境中的安全性很重要。在获得的数据中，最常出现的不良事件有轻度头痛（n = 8；62%）以及病变部位疼痛（n = 6；46%）。在不使用药物的情况下，这些不良事件常常在接受间充质干细胞治疗48-72小时后逐渐消退。

同时发现，间充质干细胞鞘内注射途径具有安全、易于多次注射、起效快等优点，被证明对于具有各种病理特征的脊髓损伤患者皆安全且有效。

总体而言，间充质干细胞治疗脊髓损伤的安全性是值得肯定的，这为后续继续开展这项治疗方案提供了很大的支持。

干细胞治疗脊髓损伤的细胞来源

MSCs是研究最多的用于治疗脊柱损伤的干细胞类型 。

本文回顾的研究采用了以下细胞来源：自体骨髓间充质干细胞（n=12,70%）、骨髓间充质干细胞联合雪旺细胞（n=1, 5.8%）、自体脂肪组织间充质干细胞（n=2, 11.7%）和源自脐带的同种异体MSC（n=1, 5.9%），如表格1. 关于移植细胞的来源，大多数选定的临床研究将自体细胞作为首选（n=15, 88.2%），两项研究使用同种异体细胞（n=2, 11.7%）。自体间充质干细胞具有多种优势，如无移植后排斥反应、无需细胞系开发、启动成本低等。

影响干细胞治疗脊髓损伤的因素：缺乏标准标记、实验室程序的差异、来源组织的类型和年龄以及个体健康状况（图4) 可能会影响MSCs池的纯度并削弱其在临床应用中的有效性。

表格1显示我们审查的17项研究中有9项 (53%) 使用鞘内给药途径，而其他研究则使用病灶内、静脉内、蛛网膜下腔和硬膜下途径。鞘内途径被证明对于具有各种病变特征的脊髓损伤患者的间充质干细胞注射是安全的。在针对脊髓损伤测试的各种细胞治疗途径中，鞘内注射具有易于多次注射的优点，可能代表一种相对直接和快速起效的途径。此外，建议局部注射MSCs可能比全身方法更有效。

结果

脊髓损伤不同阶段的治疗效果不同

11项针对慢性期脊髓损伤患者（受试者）（64.7%），4 项研究（23.5%）在其资格标准中有亚急性期。只有两项研究（11.7%）包括急性期的受试者。

研究表示，神经元再生可发生在长期损伤中，与早期移植相比，延迟移植后患者所取得的预后更好，这可能是因为在脊髓损伤的非急性期，炎症反应减弱，从而为移植细胞创造更有利的环境并促进轴突再生，所以治疗效果更好。

干细胞改善患者的感觉和运动神经传导

总体而言，所审查文章中描述的已识别改进列于表格1并以图形方式表示图5和图6。关于身体结构和功能的领域（图5)，报告了14 个结果。其中八项（57.1%）与括约肌控制和感觉系统有关；一项结果（7.1%）与控制和协调有关；一项结果（7.1%）与肌张力有关；另一个结果是性功能；三个结果（21.4%）与运动系统有关。

多项临床研究已证实，间充质干细胞移植可促进脊髓损伤患者的神经再生。

干细胞表达和分泌多种生物因子，参与抗炎，免疫调节，神经营养和血管生成作用，可通过提供修复损伤的细胞因子，促进脊髓受损组织修复，或防止损伤进一步加重；促进脊髓损伤空洞区形成桥接，引导神经再生、调节免疫微环境等。同时，干细胞还能分泌神经营养因子，促进血管再生，抑制炎性反应。

随着研究的逐渐深入，我们相信会有更多、更好、更安全的治疗手段应用于临床治疗脊髓损伤。面对那些病人的期待眼神，我们不仅要给予鼓励的眼神，也希望终有办法帮助他们解决病痛。

参考资料：de Araújo LT, Macêdo CT, Damasceno PKF, das Neves ÍGC, de Lima CS, Santos GC, de Santana TA, Sampaio GLA, Silva DN, Villarreal CF, Chaguri ACC, da Silva CG, Mota ACA, Badaró R, Ribeiro Dos Santos R, Soares MBP. Clinical Trials Using Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury: Challenges in Generating Evidence. Cells. 2022 Mar 17;11(6):1019. doi: 10.3390/cells11061019. PMID: 35326470; PMCID: PMC8946989.

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