间充质干细胞治疗创伤性脑损伤的临床进展

间充质干细胞与创伤性脑损伤

创伤性脑损伤 (TBI) 是最严重的疾病，在年轻人中发病率很高。它通常由头部的外部机械力引起，导致神经功能受损甚至死亡。

创伤性脑损伤造成的损害可分为两个阶段。

早期阶段是最初的侮辱的直接影响，导致BBB破坏、脑肿胀和颅内出血。疾病急性期的氧化应激和兴奋性毒性导致局部或扩散脑区内的细胞快速死亡。

下一阶段是在初始创伤发作后1-3天由原发性损伤激活的第二次损伤，持续数周或数月。进行性继发性损伤与兴奋性氨基酸的释放、离子失衡、钙过载、线粒体功能障碍有关，并导致持续的神经变性。

创伤性脑损伤次要机制的严重性涉及细胞死亡、轴突损伤和神经发生减少。此外，伴随脑损伤的免疫和炎症反应会延长神经元损伤。创伤后神经炎症的特征是促炎细胞因子的分泌、免疫细胞的募集和小胶质细胞的激活。

迄今为止，没有一种单一的治疗方法能够有效降低创伤性脑损伤死亡率或改善患者的功能恢复。多种药理药物并没有改善疾病的结果。由于疾病发作期间发生的多种因素，创伤性脑损伤的单靶点治疗无效。因此，需要多靶点治疗策略。一个有前途的选择是细胞移植。

尤其近年来细胞治疗技术的蓬勃发展，间充质干细胞（hUC-MSCs）移植为颅脑损伤的治疗提供了新思路，间充质干细胞能优先归巢到受损组织，分泌多种因子从而发挥营养、保护、清理、激活和桥接作用。

间充质干细胞治疗颅脑损伤的作用机制

（1）MSCs优先归巢到受损组织：间充质干细胞可以通过归巢功能发生定向迁移到受损组织，从而参与组织修复。

（2）MSCs细胞替代作用：一直以来，学术界认为移植的MSCs主要是通过分化成神经元、替代坏死神经元来发挥治疗作用的。然而研究表明，hUC-MSCs在移植治疗创伤性脑损伤1周后，治疗组神经功能较对照组已经有了显著改善。

（3）MSCs能分泌神经营养因子：并促进受损脑组织与其相互作用分泌血管内皮生长因子、脑源性神经生长因子和神经生长因子等，这对损伤局部微环境的改善起着重要作用。

（4）阻止和减少组织损伤处瘢痕的形成：间充质干细胞通过减轻炎症反应和氧化应激反应，发挥免疫调节作用，以此减轻脑损伤处瘢痕的形成。

（5）激活作用：迁移到受损脑组织区的MSCs可通过激活处于休眠状态的内源性神经干细胞从而对受损区神经元发挥修复作用。

（6）桥接作用：移植的间充质干细胞可为创伤性脑损伤宿主的轴突再生提供一个连接通道，让再生的神经轴突顺利通过损伤处，为脑损伤处两侧残端重新建立神经突触联系创造了条件。

间充质干细胞治疗创伤性脑损伤的临床前研究

将间充质干细胞直接注入受伤的大脑或IV或IA递送可减轻TBI引起的动物运动和认知缺陷。实验数据表明，在创伤性脑损伤大鼠和小鼠中，用间充质干细胞治疗可刺激受伤的大脑产生有助于促进神经发生、神经保护和神经修复的营养因子。

间充质干细胞疗法在调节炎症方面具有更多优势。

Lin及其同事证明，间充质干细胞移植下调了创伤性脑损伤大鼠大脑中的促炎基因并上调了抗炎基因。间充质干细胞的免疫调节特性体现在将TBI受体的小胶质细胞从促炎 (M1) 表型重编程为抗炎 (M2) 表型。

结果表明，间充质干细胞的基因修饰在创伤性脑损伤动物模型中移植后可提高其治疗效果。过表达成纤维细胞生长因子(FGF-21) 的基因工程间充质干细胞，将IC注射到创伤性脑损伤小鼠大脑中可增强细胞归巢至损伤部位并增加海马神经发生。

间充质干细胞治疗脑损伤的临床案例

迄今为止，存在相对少量的间充质干细胞治疗创伤性脑损伤的临床试验。在创伤性脑损伤疾病的开颅手术中将自体BM-MSCs移植到受伤的大脑中没有显示出不良反应。

同样，97例创伤性脑损伤亚急性期患者腰椎穿刺自体BM-MSCs被证明是安全有效的。大40%的患者在间充质干细胞移植后表现出神经功能改善。在I期试验中，据报道自体BM-MSC递送可减少成人和儿童创伤性脑损伤后的神经细胞丢失、神经炎症耗竭并改善临床结果。

总之，实验和临床研究的结果表明，在创伤性脑损伤接受者中移植间充质干细胞通过刺激神经发生、血管生成、新生神经元的成熟及其神经保护以及调节受伤大脑中的炎症过程来增强神经组织修复。它可以改善认知和运动功能恢复并减少创伤性脑损伤疾病中的脑组织损伤。

目前间充质干细胞治疗创伤性脑损伤的临床研究动态

干细胞治疗颅脑损伤已经在多个国家开展临床试验。2016年，日本东京大学医院启动了干细胞治疗外伤性脑损伤的临床试验，通过直接向脑部注射间充质干细胞帮助大脑恢复机能。

2018年，干细胞治疗脑损伤的相关研究获得了我国中央军委后勤保障部立项并开发申报，此外，针对脑损伤的干细胞研究也是我国“干细胞及转化研究”试点专项的重要内容之一。

随着干细胞移植技术的迅猛发展，干细胞治疗颅脑损伤取得了一系列的突破性成果。相信随着科学研究与医疗技术的不断进步，干细胞疗法可以将颅脑损伤的治疗窗口延长，为颅脑损伤的治疗提供新型的解决方案。

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