人胚胎干细胞移植治疗脑瘫患者的潜力

脑瘫 (CP) 是儿童残疾的主要原因，是由于发育中的大脑受损所致。根据疾病控制中心 (CDC) 的数据，全世界CP的患病率在每1,000例活产婴儿中有1.5例到超过4例。

干细胞疗法有可能克服脑瘫引起的神经损伤。这是通过它们替换神经系统受损细胞的能力实现的。与其他类型的干细胞相比，胚胎干细胞 (ESC) 的替代和转化潜力更高。人类胚胎干细胞 (hESC) 是从早期植入前阶段的人类受精卵中获得的，是能够在人体内分化为任何细胞类型的自我更新细胞。这种能力导致它们广泛用于治疗多种神经退行性和神经系统疾病。

胚胎干细胞在动物模型中显示出良好的结果。Zhang等人发现大鼠模型在受伤后24小时发生了有利的植入后组织学变化，包括移植细胞的存活、迁移以及这些细胞向神经细胞类型的分化。

• Ma等人表明，胚胎来源的干细胞具有迁移至损伤部位的能力，并在损伤后八个月完全提高学习能力和记忆力。
• Daadi等人证明 干细胞移植1个月后，动物模型中CP导致的运动缺陷显着改善( p<0.05) 。
• 廖等表明在动物模型中移植脐带血干细胞显示患有CP的新生儿缺氧缺血性脑病有所改善。这种改善是由抗炎作用、神经营养因子的释放和内源性神经发生的刺激引起的。

然而，关于在脑瘫患者中使用人类胚胎干细胞的数据很少。本研究使用粗大运动功能分类系统 – 扩展和修订 (GMFCS-E&R) 评估了人类胚胎干细胞治疗脑瘫患者的疗效，患者年龄不超过18岁。人类胚胎干细胞治疗脑瘫患者中的安全性根据治疗过程中任何时间记录的不良事件 (AE) 进行评估。

材料和方法

该分析包括有CP诊断记录的患者（30天至18岁）。该研究由间隔期分开的四个治疗期（T1、T2、T3、T4）组成。人类胚胎干细胞治疗的功效是根据扩展和修订的粗大运动功能分类评分进行评估的。

结果

简要结果：包括91名患者，所有脑瘫患者都在T1期间接受了胚胎干细胞治疗，66名患者返回T2，38名患者返回T3，15名患者返回T4。

总体而言，30.2%的患者在研究期间达到GMFCS-E&R评分1，在每个治疗阶段结束时有不同数量的患者达到GMFCS评分1（T1：6[6.6%]；T2：7[10.6%]；T3：11[28.9%]；和T4：5[33.3%]）。2岁 (n=10)、2-4岁 (n=10)、4-6岁 (n=9) 和6-12岁 (n=8) 年龄组的所有患者，除了12-18岁年龄组的患者在T1结束时从 GMFCS-E&R评分5转变为较低评分。大多数患者在T2结束时从较高评分转变为GMFCS-E&R评分2（n = 34）。11名患者在T3结束时达到GMFCS-E&R评分1。没有观察到严重的不良事件。

结论

在临床研究中使用人类胚胎干细胞治疗脑瘫患者是有效且安全的。人类胚胎干细胞治疗已证明GMFCS-E&R量表有显着改善。

详细结果

研究患者

该研究共包括91名患者，所有患者均开始强化给药。研究中包括的大多数患者是年龄在18岁以下的男性 (71.4%)。所有91名患者都包括在T1中。在91名患者中，66名患者返回T2，38名患者返回T3，15名患者返回T4。每个治疗阶段的患者数量如图1所示。T1总治疗天数为60天，T2为30天，T3为33天，T4为29天。

疗效评价

通过在每个治疗阶段结束时评估GMFCS-E&R评分来评估胚胎干细胞治疗脑瘫的功效。在研究开始时接受胚胎干细胞治疗的每位脑瘫患者都显示，在基线和T4结束之间，GMFCS-E&R评分发生了更好的变化。每个治疗期结束时GMFCS-E&R评分的改善见表1个。

总体而言，在T1期接受胚胎干细胞治疗的91名患者中，有6名患者处于GMFCS-E&R在T1结束时得分为1。42名患者在T1开始时的GMFCS-E&R评分为5；其中41名患者在T1结束时转为较低评分。

• 到T1结束时，37名过渡到GMFCS-E&R评分3到GMFCS-E&R评分2。 2岁（10名患者）、2-4岁（10名患者）、4-6岁（9 名患者）和6-12 岁（8名患者）年龄组中的所有患者患者）在T1结束时从GMFCS-E&R 评分5转变为较低评分。

总体而言，66名患者在T2期间接受了胚胎干细胞治疗，其中7名处于GMFCS-到T2结束时，E&R得分为1。在30名患有GMFCS的患者中T2开始时E&R评分为3，12名患者在T2结束时转变为较低的GMFCS-E&R评分。到T2结束时，大多数患者转变为GMFCS-E&R评分2（34 名患者）（表1)。

在T3期接受胚胎干细胞治疗的38名患者中，11名处于GMFCS-T3结束时E&R得分为1。大多数在GMFCS-E&R量表上得分为4的患者T3的开始；过渡到较低的分数（表1)。

在最后一个治疗阶段T4，15名患者接受了胚胎干细胞治疗，其中5名处于GMFCS-E&T4结束时R得分为1。在2岁以下年龄组中GMFCS-E&R得分为2的4名患者中有一名在T4结束时转变为较低的GMFCS-E&R得分。6名患者中的三名在T4（表1)。

评估分数的变化以评估胚胎干细胞治疗的效果。≤2岁和12-18岁年龄组的所有患者在T1结束时均显示得分至少提高了一个分数。来自2-4岁 (92.9%)、4-6岁 (90.5%) 和6-12岁 (92.3%) 年龄组的较高比例的患者在T1结束时表现出评分改善（表2)。此外，到T4结束时，100%的女性患者 (26/26) 和92.3%的男性患者 (60/65) 的GMFCS-E&R评分至少提高了一个分数。

除了GMFCS-E&R分数外，我们还使用其他参数分析了患者的认知技能。所有患者的认知技能在T4结束时使用11个参数（解决问题、遵循命令、微笑、识别/意识、眼神接触、攻击性、言语、进食、如厕训练、日常生活技能和防御机制）进行评估。进行此评估是为了评估患者认知和功能恢复的改善情况。

总体而言，69%的患者表现出认知技能的改善（图2)。与其他参数相比，使用内部开发的评分系统记录的参数改进，如微笑 (81.7%)、识别/意识 (80.3%)、攻击性 (78.9%) 和服从命令 (74.5%) 更高。

我们能够在治疗前后对所有患者进行SPECT扫描。患者的SPECT扫描显示在接受hESC治疗后灌注得到改善。我们一位患者的SPECT扫描报告如图3A和B。

安全评价

研究期间没有报告严重的AE。

讨论

脑瘫是一种影响儿童的神经系统疾病，会导致心理健康和运动能力受损。据我们所知，这是第一项评估胚胎干细胞治疗脑瘫患者疗效和安全性的研究。由于在无异源环境中很难收获hESC细胞，胚胎干细胞的使用过去在临床上并不可行。然而; 我们使用获得专利的内部方法（专利号WO2007/141657A PCT/1B 2007，2007年12月13日发布）方法分离胚胎干细胞，以探索其治疗脑瘫的潜力。

所有患者都是在没有从物理治疗和其他传统疗法中受益后来到我们的机构的。在我们的机构，患者接受了 胚胎干细胞治疗和物理治疗。目前胚胎干细胞研究的结果是有希望的，并且在相当多的评估患者中显示出改善。

然而，与CP患者使用胚胎干细胞疗法相关的研究很少。过去的研究已经评估了在脑瘫患者中使用脐带干细胞的疗效。

• 一名患有CP的2.5岁男孩接受脐带干细胞移植，结果显示在治疗第4周时运动功能显着改善，脑电图正常，并且在治疗第7周时视力丧失部分恢复。
• 另一项检查干细胞对6岁脑瘫患者疗效的研究显示，治疗6个月内运动功能显着改善，认知、言语和感觉也有所改善。
• Chen等人证明，神经干细胞移植治疗脑瘫3个月 ( p -0.011) 和6个月 ( p -0.001)后，CP患者的粗大运动功能测量评分和语言商数有所改善。

GMFCS-E&R分数包括18岁以下的年龄段。根据此修订后的量表，我们纳入了年龄不超过18岁的患者，以通过GMFCS-E和R评分评估胚胎干细胞治疗的疗效。

结果表明，胚胎干细胞疗法对脑瘫患者是有益的。总体而言，到338天的T4结束时，30.2%的患者在GMFCS-E&R量表上得分达到1分。在胚胎干细胞治疗T4结束时，共有86名患者 (94.5%) 的GMFCS-E&R评分有所改善。GMFCS-E&R量表不考虑认知改善作为参数；然而，认知是脑瘫患者的一个重要问题。在本研究中，我们评估了接受胚胎干细胞治疗的患者认知技能的改善情况。总体而言，参与研究的 69% 患者的认知能力也显示出显着改善。其中，微笑 (81.7%) 和识别/意识 (80.3%) 等参数的改善最大。

结论

使用人类胚胎干细胞治疗脑瘫患者是有效且安全的。人类胚胎干细胞治疗已证明GMFCS-E&R量表有显着改善，并且大多数患者在完成所有四个治疗阶段后转变为更好的分数。经过人类胚胎干细胞治疗脑瘫患者的认知技能有所改善。

参考资料：Shroff, G., Gupta, A. & Barthakur, J.K. Therapeutic potential of human embryonic stem cell transplantation in patients with cerebral palsy. J Transl Med 12, 318 (2014). https://doi.org/10.1186/s12967-014-0318-7

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