间充质干细胞治疗急性/慢性肾脏病的潜力和疗效

肾脏疾病可以是急性肾损伤 (AKI) 或慢性肾脏疾病 (CKD)，它可导致功能性器官衰竭的发展。间充质干细胞 (MSC) 来源于多种人体组织。它们是多能的，具有免疫调节作用，有助于组织损伤的恢复和炎症的抑制。许多研究调查了基于MSC的肾脏疾病疗法的可行性、安全性和有效性。

2019年，韩国顺天乡大学首尔医院在《国际分子科学杂志》发布了一篇使用间充质干细胞治疗急性/慢性肾脏病的细胞疗法的潜力和疗效的论文，这篇综述讨论了最近与肾脏疾病相关的实验和临床发现，重点讨论了间充质干细胞在肾脏疾病的疗效和临床应用。

最终临床试验数据证明了使用间充质干细胞治疗肾脏疾病的可行性、安全性和有效性。

简介：肾脏病，包括急性肾损伤 (AKI) 和慢性肾脏病 (CKD)，是一个重要的全球公共卫生问题。

急性肾损伤（AKI）：其特征是突发性肾衰竭或肾功能迅速丧失。AKI有许多潜在原因，包括低血压引起的肾缺血、挤压伤、炎症和尿路梗阻或感染。它是根据升高的血尿素氮 (BUN) 和肌酐浓度，或减少尿量来诊断的。

慢性肾病 (CKD )：其特征是肾功能进行性丧失，导致终末期肾病(ESRD) 和由炎症引起的胶原蛋白积累，导致纤维化。在CKD末期，不可逆的肾功能丧失通过透析或肾移植进行治疗。AKI还可能导致ESRD，导致 CKD风险增加或CKD症状恶化。此外，CKD是一种进行性疾病，会导致显着的发病率和死亡率。尽管药物或手术疗法可以改善整体肾功能，但它们不能促进受肾脏损伤影响的周围组织的再生和功能恢复。因此，需要开发更有效的治疗肾损伤的策略。

间充质干细胞给急性肾损伤和慢性肾病带来新的策略

一些证据表明，间充质干细胞可分泌多种不同的细胞因子和生长因子，调节免疫活性，增强宿主细胞增殖和分化的潜能，从而促进受损组织的恢复。它们还在调节肾血流量、毛细血管通透性、内皮细胞存活和免疫反应中发挥关键作用。因此，具有潜在血管生成和免疫调节特性的间充质干细胞也是一种很有前途的细胞来源，可用于修复受损部位和治疗各种病理状况，如肾损伤和肾衰竭，使其成为再生肾治疗的理想治疗策略。

为了有效地基于MSC治疗肾脏疾病，研究MSCs的治疗机制并探索提高基于MSC的治疗效率的方法非常重要。

在这篇综述中，我们首先总结了各种类型的肾脏疾病，然后探讨了间充质干细胞在治疗肾脏疾病的的应用。然后讨论了间充质干细胞的潜在治疗效果及作用机制。

间充质干细胞治疗肾脏疾病的机制

到目前为止，已有的研究证实：间充质干细胞具有强大的抗炎特性和免疫调节功能，在干预多种肾病上具有很大的优势。

分化作用：由于归巢效应，干细胞会自动趋附到肾脏病灶，分化成肾固有细胞，肾实质细胞，肾小球上皮细胞等。从而修复受损肾脏，重建肾脏血液循环，改善肾脏功能。

旁分泌作用：释放的某种活性因子还会刺激肾细胞分泌促红素，而促红素可以促使红细胞的生成，这样就缓解了机体贫血的状况。

免疫调节作用：干细胞具有免疫调节的功能，可有效减轻肾小球肾炎症状，来实现对肾脏的改善作用。

间充质干细胞治疗肾脏疾病

MSCs的有前途的特性，如再生和分化，引起了人们的极大兴趣，并激发了对各种疾病的大量研究。临床前结果证明了MSCs在动物模型中减少急性和慢性肾损伤的治疗效果。因此，已经进行了早期临床试验来研究同种异体MSC输注的安全性和有效性 (图1)。

AKI的症状是急性肾功能衰竭，即肾功能突然丧失。间充质干细胞 (MSC) 是治疗AKI的一种选择，因为它们具有与炎症、细胞凋亡、血管生成和免疫调节相关的生理活性。

间充质干细胞治疗急性肾损伤的基础研究

在AKI小鼠模型中，MSCs的施用已被证明可以改善肾功能并防止肾小管损伤。这伴随着M2巨噬细胞浸润的增加和活化巨噬细胞向抗炎表型的转化。这些发现表明，间充质干细胞可以通过巨噬细胞的抗炎激活来预防AKI，这有助于肾小管损伤的恢复。在犬急性肾损伤体内模型中，MSCs也被证明有助于改善肾功能，通过降低BUN和肌酐水平和恢复肾损伤。

间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床研究

目前正在进行使用间充质干细胞疗法的临床试验，以研究同种异体MSC给药的安全性和有效性。其中一项此类试验 ( NCT00733876 ) 于2013年进行，是一项针对16名患者的I期探索性研究，旨在评估骨髓来源的MSC注射液在接受治疗后发生AKI的高风险患者中的安全性和有效性。心脏泵手术。在本试验的六个月随访期间未观察到特定或严重的不良反应。这些观察表明，间充质干细胞的给药在所用剂量下是安全的，并且对肾功能具有保护作用。

另一项针对顺铂介导的AKI肿瘤患者进行的临床试验 (NCT01275612) 已完成II期。本研究旨在测试离体增殖性间充质干细胞作为恢复肾功能的治疗方法的可行性和安全性。

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慢性肾病（CKD）是一个全球性的公共卫生问题，因为治疗费用高昂并且对受影响患者的健康有重大影响。CKD与糖尿病、高血压和心血管疾病的高风险相关，并导致肾功能丧失。

间充质干细胞治疗慢性肾病的基础研究

CKD的主要症状是肾脏再生能力下降。多项研究表明，MSCs在动物CKD模型中诱导再生效应 。一些研究表明，施用MSCs通过减少炎症浸润、纤维化和肾小球硬化来提供显着的肾脏保护。

间充质干细胞治疗慢性肾病的临床研究

目前有四项临床试验正在评估间充质干细胞的疗法治疗慢性肾病的安全性和有效性。

2014 年进行了一项使用自体骨髓 (bm) 的临床试验，并对6名患者进行了I期探索性研究（NCT02166489)。本研究旨在评CKD患者使用bmMSC的安全性和耐受性。在bmMSC给药后的12个月内没有观察到与细胞相关的不良反应。由于样本量小、缺乏对照组和随访时间短，该研究限制了MSCs的治疗效果；需要进一步的研究来证实 bmMSC治疗CKD的疗效。

该试验证明了自体骨髓间充质干细胞静脉移植的安全性和耐受性。BMMSC在ADPKD患者中的疗效应该在我们打算进行的更大人群的随机安慰剂对照试验中进行研究。

另一项使用adMSC的临床试验于2013年进行，I期探索性研究涉及6名患者 (NCT01840540)。本研究旨在测试CKD患者使用adMSC的安全性和毒性。其他临床试验正在使用自体bmMSCs（NCT02195323）并使用AD-MSC（NCT02266394和NCT01840540）。这些临床研究正在进行或已经完成，但结果尚未公布。

尽管最近在临床管理方面取得了进展，但糖尿病通常会进展为CKD。此外，糖尿病肾病（DKD），也称为糖尿病肾病（DN），可引起肾脏损害。DKD是由涉及肾脏和其他器官和组织的复杂机制引起的。DKD 患者的五年死亡率约为39%，这与许多癌症的死亡率相似。然而，还没有开发出治疗DKD的成功的特异性疗法。

目前的治疗包括早期检测、血糖控制和血压调节。多项研究表明，间充质干细胞给药可改善糖尿病肾病症状，包括血清肌酐和BUN水平升高以及肾小球肥大。这些结果表明，MSCs的全身给药通过其抗炎特性在 DKD 动物模型中诱导有益作用。MSC已被证明可以降低炎症因子的水平，例如 TNFa、IL-6 和 IL-1b 以及巨噬细胞的浸润。

一项旨在使用基于MSC的疗法开发DKD新疗法的临床试验正在进行中 ( NCT02585622 )。这项临床研究正在研究 bmMSC 疗法在糖尿病小鼠模型中的安全性、可行性、耐受性和有效性(表格1)。

病理状况	来源类型	发现	参考
急性肾损伤 (AKI)	骨髓间充质干细胞	防止肾小管损伤，M2巨噬细胞浸润和减少炎症反应，改善肾功能	[41]
AKI	UC 衍生的 MSC	降低BUN和肌酐水平，恢复肾脏病变和细胞衰老，改善肾小球滤过，诱导增殖	[42 , 43]
临床试验 (AKI)	骨髓间充质干细胞	I期，16名患者的探索性研究，评估MSC给药的安全性和有效性	NCT00733876 [5 , 26 , 47 ]
临床试验 (AKI)	骨髓间充质干细胞	II期，顺铂介导的AKI肿瘤患者，MSC治疗的可行性和安全性测试，恢复肾功能的治疗	NCT01275612
慢性肾脏病（CKD）	AD衍生的MSC	通过治疗吡格列酮恢复MSC功能，例如线粒体功能障碍，减少对甲酚介导的细胞凋亡	[19]
CKD合并肾血管性高血压	骨髓间充质干细胞	增强肾功能，增加ATP酶活性，改善肾脏形态，减少肾纤维化	[20]
慢性肾脏病	骨髓间充质干细胞	减轻肾纤维化和慢性炎症，减少胶原蛋白沉积，调节趋化因子和细胞因子表达	[56]
临床试验（CKD）	骨髓间充质干细胞	I期，评估MSC给药的安全性和耐受性，改善肾功能	NCT02166489 [57]
临床试验（CKD）	骨髓间充质干细胞	第一阶段，MSC管理的安全性测试	NCT02195323
临床试验（CKD）	AD衍生的MSC	第一阶段，调查MSC给药的安全性和毒性，确认MSC标志物、经典和非经典标志物的特征。	NCT01840540 [58]
临床试验（CKD）	AD衍生的MSC	I 期，正在进行的临床试验，测量肾功能的血液和尿液标记物	NCT02266394
糖尿病肾病 (DKD)	骨髓间充质干细胞	降低肌酐和BUN水平，改善肾小球肥大，抗炎作用	[61]
临床试验（DKD）	骨髓间充质干细胞	I期，II期，正在进行的临床试验，调查MSC治疗的安全性、可行性、耐受性和疗效	NCT02585622 [62]

结论

基础研究和临床试验证明了使用间充质干细胞治疗肾病的可行性、安全性和有效性。该综述表明，间充质干细胞可用作急性和慢性肾脏疾病的治疗剂。

主要参考文献：Yun CW, Lee SH. Potential and Therapeutic Efficacy of Cell-based Therapy Using Mesenchymal Stem Cells for Acute/chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2019 Apr 1;20(7):1619. doi: 10.3390/ijms20071619. PMID: 30939749; PMCID: PMC6479813.

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