肺纤维化：干细胞治疗是前进的方向吗？

前言：肺纤维化是一种影响全球数百万人的慢性致命肺部疾病，其特征是肺组织形成疤痕，从而损害肺部和血液之间的氧气交换。肺纤维化的病因是多因素的，涉及环境暴露、合并症和基因突变。目前的药物治疗只能减缓疾病进展，而肺移植则受到供体可用性和并发症的限制。干细胞疗法已成为肺纤维化的潜在替代疗法，其中干细胞调节炎症反应，分化为肺上皮细胞，分泌生长因子和细胞外基质成分，并增强血管化和组织再生。

在最近的北京市两会上，市人大代表及北京干细胞与再生医学研究院执行院长胡宝洋分享了一个振奋人心的消息：他们的团队针对肺纤维化的干细胞治疗已成功进入二期临床试验。这一成就不仅代表科研领域的重大进展，更为众多肺纤维化患者带来了全新的治疗希望。

什么是肺纤维化

肺纤维化（PF）是神秘的间质性肺病家族的一员，涉及肺组织的进行性疤痕形成。在肺纤维化中，间质是支撑肺气囊的脆弱网络，会屈服于纤维疤痕组织的侵袭。因此，肺部变得僵硬，无法有效扩张和收缩，氧气交换最终受到损害。PF不是一种疾病，而是多种疾病。有些人可能会患有肺纤维化多年，而另一些人可能会在几个月内死亡。

尽管在某些情况下PF的起源仍然难以捉摸，但有几个因素导致其出现：

• (1)长期暴露于环境或工作场所中的有害物质，例如二氧化硅、石棉、煤炭、谷物或粪便中的灰尘。鸟类或动物；
• (2)某些影响肺部或免疫系统的疾病，例如类风湿性关节炎、硬皮病、结节病和结核病；
• (3) 肺癌或乳腺癌的放射治疗会损害健康的肺组织； 
• (4)使用某些可引起肺部炎症或损伤的药物，如化疗药物、抗生素、抗炎药物；
• (5) PF的遗传因素； 
• (6) 导致直接肺部损伤和异常愈合的感染。在大多数情况下，PF没有已知的原因，被称为特发性PF。

上述因素会对覆盖肺部气囊的肺泡上皮细胞（AEC）造成复发性或慢性损伤。AEC在维持肺平衡和修复方面发挥着至关重要的作用。

AEC的凋亡导致上皮结构和功能的丧失。因此，促炎和促纤维化介质的释放，例如细胞因子和转化生长因子-β (TGF-β)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子(FGF)，可刺激成纤维细胞生长—导致过度且持续的细胞外基质沉积和重塑， 如图1所示。 

随着时间的推移，反复损伤会导致适应不良的修复过程，其特征是II型肺泡上皮 (AEC2)凋亡、增殖和上皮间质串扰 (a)、成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖以及细胞外基质积累(b)。

由于其隐匿性，PF的症状起病并不明显。剧烈的干咳和体力活动期间轻微的呼吸困难通常是最初的警告信号。随着疾病的进展，疲劳、胸部不适、不明原因的体重减轻和杵状指变得明显。

PF难以捉摸的性质需要全面的诊断方法。对病史的彻底评估和细致的体格检查提供了第一个诊断线索。肺功能测试和影像学研究，包括胸部X光检查和计算机断层扫描，可以为了解纤维化的程度提供宝贵的见解。在某些情况下，肺活检可能对于确认诊断并排除其他情况至关重要。

尽管肺纤维化尚无治愈方法，但治疗方法包括氧疗、药物、肺康复和肺移植，其中肺移植似乎治愈该疾病的可能性最高。本综述旨在描述干细胞治疗肺纤维化的现状。

目前治疗肺纤维化的方式

PF可用的治疗方案详细如下，如表1所示。

治疗	作用机制	临床效果
目前的疗法
吡非尼酮	抗纤维化和抗炎	减缓用力肺活量下降速度
尼达尼布	抗纤维化和抗炎	减缓用力肺活量下降速度
口服皮质类固醇、阿片类药物	镇咳药	减少咳嗽并提高生活质量
抗酸剂、质子泵抑制剂	减少胃食管反流病	好处不明确
肺移植	手术更换一侧或双侧肺	仅作为一种潜在的治愈疗法
正在开发的疗法
PRM-151	重组人pentraxin-2；作为抗纤维化剂	减缓用力肺活量下降速度
帕瑞鲁单抗	全人源重组CTGF单克隆抗体	减缓用力肺活量下降速度
TD139	Galectin-3小分子抑制剂	降低血浆炎症生物标志物；评估对 FVC 影响的研究正在进行中
PLN-74809	阻断TGFβ途径的激活	安全性、耐受性和药代动力学终点研究正在进行中
TRK-250	抑制TGFβ表达	正在进行评估单次和多次吸入剂量的安全性和耐受性的研究

药物：在生物制剂中，吡非尼酮和尼达尼布是FDA批准的两种常用药物。尼达尼布抑制多种类型的胶原蛋白和纤连蛋白的产生和分泌，并影响两种帮助I型胶原蛋白折叠和组装的蛋白质的功能。因此，肺部纤维化组织的形成和疤痕减少。胶原蛋白合成的分子）达到类似的效果。这些生物制剂用于治疗任何严重程度的特发性PF (IPF) 病例。其他类型的PF（非IPF）可能受益于类固醇或减轻炎症的药物治疗。

氧疗：这种治疗使用通过鼻管或面罩供氧的装置。已被证明对 PF 患者具有潜在益处。

肺康复：这种治疗通过提供运动训练、教育和咨询来帮助改善肺纤维化患者的身体功能，从而提高生活质量；减少呼吸困难，增加运动能力。

肺移植：这项手术涉及用捐赠者的健康肺部替换一个或两个受损的肺部。肺移植通常是未从其他治疗中受益的晚期肺纤维化患者的一种选择。该手术会带来很大的风险，例如感染、排斥反应以及与使用免疫抑制药物相关的问题。

建议戒烟、避免环境过敏原和定期接种疫苗，例如流感和肺炎疫苗接种，以降低呼吸道感染的风险，从而减缓肺纤维化的进展。

研究人员正在尝试寻找诊断、治疗和预防肺纤维化的新方法。正在进行的研究的一些例子包括：

• •创建新的生物标志物（生物体征）来识别有患PF风险的人或跟踪他们的疾病状态。

• •评估针对涉及肺部疤痕或炎症的特定途径的新药物。

• •研究基因疗法或干细胞疗法作为修复受损肺组织或防止进一步疤痕的可能方法。

• •修改肺移植的手术技术和结果，作为无法治疗的PF患者的最后手段。

干细胞治疗肺纤维化的作用机制

干细胞疗法是肺纤维化治疗的一种潜在有前途的选择，它使用多种来源的多能干细胞，包括间充质、胚胎或内源性肺干细胞。一些基于证据的治疗效果包括以下内容。

调节炎症：干细胞发挥免疫调节作用并减轻肺部炎症。这些过程对于抑制肺纤维化的进展和恶化至关重要。

修复肺组织：干细胞分泌抗纤维化和血管生成因子，促进受损组织的愈合。

恢复器官功能：干细胞通过分化成不同类型的细胞来替代功能失调的细胞，从而逆转疾病进程。

生物人工器官：另一个有前途的途径是通过使用天然或合成框架来工程化生物人工器官，以生成用于医疗用途的功能性肺组织。为了生产天然器官支架，对天然组织进行脱细胞化，留下保留器官原始结构的脱细胞结构。然后将患者自身的细胞植入这些结构中，以促进功能组织的再生。尽管对于最有效的方法缺乏共识，但各种脱细胞技术已用于肺组织。

PF的干细胞疗法仍在研究中，需要进一步的临床试验来证实其安全性和有效性。然而，这种治疗为患有这种使人衰弱的疾病的患者带来了希望。

治疗肺纤维化的干细胞类型

以下类型的干细胞可用于治疗肺纤维化。

内源性肺干/祖细胞：这些细胞存在于肺组织中，可以再生受损的肺泡和细支气管。然而，由于慢性炎症和纤维化，它们的数量和功能可能在PF中受损。

胚胎干细胞（ESC）：这些细胞是从囊胚中分离出来的，并且由于具有多能性，因此可能具有分化为来自三个胚层中任何一个的细胞的潜力。然而，它们的应用受到伦理问题、免疫不相容性和致瘤性的限制。

诱导多能干细胞 (iPSC)：这些体细胞已经恢复到可以通过添加特定转录因子诱导成为任何类型细胞的状态。它们与ESC具有相似的特征，但避免了伦理和免疫学问题。然而，它们具有致瘤性的风险，并且可能保留其原始细胞类型的表观遗传记忆。

间充质干细胞（MSC）：这些干细胞可以从脂肪细胞、脐带血、骨髓或胎盘等来源中提取。它们可以转化为中胚层谱系，如软骨细胞、骨细胞或脂肪细胞等，并且在特定条件下可以分化为外胚层和内胚层细胞。它们还具有免疫调节特性，并分泌各种生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外囊泡，调节炎症和纤维化。这种细胞类型在实验研究中显示出最大的潜力，因此是本次综述的重点。 

干细胞治疗肺纤维化的给药途径

肺纤维化患者干细胞治疗的递送方法包括以下几种。

静脉注射：这种途径最常用于MSC的给药，使MSC能够通过血液循环全身分布到全身。然而，它也带来了挑战，例如由于肺毛细血管过滤或其他器官的清除导致肺部植入效率低。 

气管内滴注：这种直接递送方法能够实现干细胞的肺部特异性靶向。它涉及通过注射器或导管将间充质干细胞或其他类型的干细胞注射到气管中。该方法具有肺部干细胞局部浓度高等优点。

吸入：这种针对肺部特异性干细胞的直接递送方法涉及将干细胞雾化成气雾剂，患者通过面罩或吹嘴吸入气雾剂。吸入可以避免静脉注射的一些问题，例如细胞滞留在肺部、外渗不良和血栓形成；然而，它需要更复杂的配方和递送方法。

干细胞治疗肺纤维化的临床备案情况

我国在干细胞治疗肺纤维化的研究方面，一直走在世界前列。截止到2023年5月，我国共有4项治疗肺纤维化的间充质干细胞新药IND获批。

截止2024年5月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肺纤维化的临床研究项目有23项。

干细胞治疗肺纤维化的现状

2021年，对24项间充质干细胞治疗肺纤维化的临床前研究进行的荟萃分析，与对照组相比，MSC治疗试验使PF的生存率有所提高。然而，这些研究具有较高的异质性和偏倚风险，而且间充质干细胞的最佳剂量、时机、来源和输送途径尚未明确。

间充质干细胞治疗肺纤维化：临床前研究的荟萃分析在2022年，中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心感染病诊疗与研究中心主任，全军传染病学研究所所长，国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生团队在Nature旗下杂志Signal Transduction and Targeted Therapy上，发表了一篇题为《人脐带间充质干细胞对COVID-19重症患者肺损伤的影响：一项随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验》的研究文章。

结果表明：脐带间充质干细胞（UC-MSC）加速了COVID-19重症患者肺实性病变的消退，改善了肺的综合储备能力。

根据另一项综述和ClinicalTrials.gov，很少有研究在临床或临床前研究干细胞治疗PF，而且大多数研究样本量小、随访期短、结果测量不一致以及缺乏安慰剂对照。

下面讨论了几项研究。

2017年，一项在PF患者中使用同种异体人间充质干细胞 (hMSC) 的I期临床试验评估了将年轻无亲属关系男性的骨髓hMSC静脉注射给9名轻度至中度IPF患者的安全性。患者接受单次静脉输注，每次输注20、100或2亿个hMSC。

通过静脉输送 (AETHER) 治疗特发性肺纤维化患者的同种异体人间充质干细胞：I期安全性临床试验

输注后第4周，所有患者均未观察到治疗中出现的严重不良事件。该试验还报告了7名患者发生的21起不良事件，其中没有一起与治疗相关。由于疾病严重程度，最高剂量组中的两名患者在研究完成之前死亡。次要终点显示在60周的研究期间，肺功能、6分钟步行测试 (6MWT) 和生活质量发生了不同的变化；然而，这些数据是探索性的，该研究并未具有统计学意义。

2015年，在一项评估硅肺患者气管内灌注骨髓源性细胞疗效的初步研究中，硅肺是一种由接触二氧化硅引起的纤维化肺部疾病，对五名接受细胞治疗的患者进行了为期一年的随访。没有观察到严重的不良反应，一些迹象表明肺灌注有所改善。作者建议可以在更大规模的试验中进一步研究这种方法。

矽肺患者支气管内灌注骨髓源性单核细胞的初步安全性研究

2021年，一份病例报告描述了一名接受机械通气的患有COVID-19和PF的重症患者在接受两剂脐带来源的MSC后病情有所改善。

患有肺纤维化的COVID-19危重患者输注脐带间充质干细胞后的免疫调节和抗纤维化作用：病例报告

细胞治疗后，患者的氧合作用增加、炎症减少、胸部计算机断层扫描成像结果改善以及免疫细胞群和细胞因子的调节。没有注意到干预的严重不良事件。研究结果表明间充质干细胞可能是此类患者的一种有前途的干预措施。

这些结果表明干细胞治疗可能对肺纤维化患者的肺功能和生活质量产生有益的影响。然而，需要更严格和更大规模的临床试验来证实干细胞治疗肺纤维化的益处和风险。

优化干细胞治疗肺纤维化的策略

优化PF的干细胞疗法是一项具有挑战性但重要的任务，以提高这种新方法的治疗效果和安全性。必须解决的一些不确定性和挑战包括以下内容。

探索不同的细胞来源

尽管间充质干细胞是治疗肺纤维化最广泛使用的干细胞类型，但其他类型的干细胞在分化潜力、免疫原性、可用性和伦理问题方面可能具有优势。例如，iPSC可以源自患者的体细胞，并分化为肺特异性细胞类型，例如ATII细胞或肺球体。然而，iPSC也有缺点，例如重编程效率低；基因组不稳定和致瘤性的风险；以及规模化生产的技术难点。因此，需要更多的研究来比较不同细胞来源对肺纤维化治疗的功效。

改进给药方法和给药方案

干细胞治疗PF的最佳途径、频率、时间和剂量仍不清楚。不同的递送方法可能对干细胞在肺部的生物分布、保留和归巢产生不同的影响。例如，静脉注射可以实现全身分布，但也可能由于肺毛细血管过滤或其他器官的清除而导致植入效率低。气管内滴注或吸入可能会达到较高的局部浓度，但也可能引起气道阻塞或炎症。因此，需要更多的研究来优化干细胞治疗肺纤维化的递送方法和给药方案，以增强治疗效果，并避免潜在的有害影响。

研究潜在的作用机制

干细胞对肺纤维化发挥治疗作用的确切机制仍知之甚少。人们普遍认为干细胞通过其旁分泌作用来调节炎症和纤维化，而不是直接分化为肺组织。然而，该过程中涉及的具体因素，例如生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外囊泡，尚未完全鉴定或表征。此外，干细胞与其他肺细胞（如上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）之间的相互作用尚未得到很好的阐明。因此，需要更多的研究来调查干细胞治疗肺纤维化的作用机制，阐明所涉及的分子途径并确定用于监测治疗反应的潜在生物标志物。

收集长期安全性和有效性数据

干细胞疗法治疗肺纤维化的长期治疗效果和安全性仍然未知。如上所述，大多数临床试验采用较短的随访期（短于12个月）和较小的样本量。因此，需要进行更严格的临床试验和足够长的随访期，以了解干细胞治疗PF的长期益处和风险。还应仔细监测潜在风险，如感染、出血、血栓形成、免疫反应、异位组织形成或恶性肿瘤。潜在的益处，例如肺功能测试（PFT）、生活质量、运动能力（6MWD）、动脉血氧分压（PaO2）和生存率的改善，应通过标准化结果指标进行评估。

这些策略将有助于优化干细胞疗法治疗肺纤维化，并支持其广泛使用的循证指导。

目前干细胞治疗肺纤维化的挑战和限制

干细胞治疗PF的挑战和限制包括以下内容。

治疗费用高

干细胞疗法价格昂贵，需要专门的设备、设施和人员来生产、储存和输送干细胞。费用根据给药的类型、来源、剂量和给药方法而有所不同。对于许多财务资源或保险范围有限的肺纤维化患者来说，费用可能会限制治疗的可及性和负担能力。

需要专门的医疗设施和人员

干细胞治疗需要专门的医疗设施和人员来提取和管理干细胞。干细胞的生产、储存和输送必须受到严格监控，以避免对患者产生任何不良影响。此外，干细胞必须由训练有素的工作人员进行管理，他们可以监测患者状况并管理潜在的并发症。这些要求对治疗的可扩展性提出了重大挑战。

免疫抑制的潜在风险

由于干细胞的免疫调节特性，干细胞治疗可能会引起肺纤维化患者的免疫抑制。尽管免疫抑制可能有利于减少肺纤维化的炎症和纤维化，但它也可能增加免疫系统已受损的肺纤维化患者感染或恶性肿瘤的风险。因此，必须仔细监测和预防，以预防或治疗干细胞治疗后可能出现的任何机会性感染或癌症。

使用胚胎干细胞的伦理考虑

ESC是源自囊胚的多能细胞，具有转化为多种类型细胞和组织的巨大潜力，包括肺上皮细胞和间充质细胞。然而，胚胎干细胞的使用引发了有关人类胚胎的来源、状态和权利的伦理问题。有些人可能认为人类胚胎是值得尊重和保护的生物，而另一些人可能认为人类胚胎是可用于研究或治疗目的的有价值的生物材料的潜在来源。这些伦理考虑可能会限制不同利益相关者对ESC在PF治疗中的接受和应用。 

结论

肺纤维化是一种严重的进行性肺部疾病，影响全球数十万人，且预后不良。目前建立的治疗方法在实际逆转疾病过程和改善患者生活质量方面的范围有限。因此，为了针对PF的组织损伤机制，必须确定治疗该疾病的新方法。

其中一种选择是干细胞疗法，它已在临床前研究中显示出潜力。干细胞是多能细胞，可以改变导致炎症和纤维化的过程；修复肺组织；并恢复器官功能。干细胞可以从各种来源中提取，例如内源性肺干细胞、胚胎干细胞、iPSC和MSC，随后通过不同的方法（例如静脉注射、气管内滴注或吸入）用于治疗目的。

然而，在使用干细胞治疗肺纤维化之前，必须回答许多问题，并且必须解决许多限制。其中包括探索不同的细胞来源、改进给药方法和给药方案、研究潜在的作用机制、收集长期安全性和有效性数据、降低治疗的高成本以及解决伦理问题。

通过提供基于证据的使用指导，可以使干细胞疗法变得更加可行和实用，在此之前它不能作为首选的干预措施。这种疗法的各个方面，包括联合疗法、新型干细胞来源和先进的组织工程，都应该进一步探索。这种治疗可能通过改善患者的治疗结果和生活质量，并可能实现个性化治疗方法，对既定实践产生重大影响。通过对干细胞生物学的更深入了解，肺纤维化和许多其他目前无法治愈的疾病的治疗可能会进步到新的水平。

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.jtumed.2023.09.009.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S165836122300149X)

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