间充质干细胞 (MSCs) 的类型

间充质干细胞 (MSC) 是用于再生干细胞疗法的研究最多的细胞类型之一。这是因为它们具有多样化的能力，可以在各种不同的条件下带来有希望的结果。本文概述了三种最常见的间充质干细胞 (MSC) 来源及其主要作用机制（它们的工作原理）。

什么是间充质干细胞？间充质干细胞类型有哪些？

干细胞是身体的原材料——所有其他具有特殊功能的细胞都是从这些细胞中产生的。间充质干细胞是具有自我更新、免疫调节、抗炎、信号传导和分化特性的成体干细胞。间充质干细胞 (MSC) 具有自我更新能力，其特点是能够分裂和发育成存在于特定组织或器官中的多种特化细胞类型。 

间充质干细胞 (MSC) 可来源于多种组织，包括脂肪组织（脂肪）、骨髓、脐带组织、血液、肝脏、牙髓和皮肤。  

MSCs因其具有自我更新、分化、抗炎和免疫调节等特性而被广泛用于各种疾病的治疗。体外（在实验室环境中进行）和体内（在活生物体中进行）研究支持了对间充质干细胞治疗在临床应用中的机制、安全性和有效性的理解。⁽³⁾

根据Crigna等人在2018年进行的一项研究。

“MSCs主要通过旁分泌和内分泌作用模式发挥其再生作用，包括免疫调节、抗炎、促有丝分裂、抗细胞凋亡、抗氧化应激、抗纤维化和血管生成影响。” ⁽¹⁾

本文将重点介绍源自脂肪组织 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和脐带组织 (UC-MSC) 的间充质干细胞。

什么是脂肪组织衍生的间充质干细胞(ADSCs)

脂肪组织来源的MSCs是从皮下脂肪组织（脂肪组织）中获得的，它们可以通过吸脂手术快速大量获得并具有高细胞活性 ⁽²⁾。  

当来自较年轻的捐赠者时，ADSC可能更有活力。对于参与自体手术（使用您的细胞）的老年患者来说，这可能是一个问题，因为老年细胞可能不太适合接受者的长期生存。与老年供体相比，来自年轻供体的脂肪组织来源的间充质干细胞（ADSCs）具有更高的增殖率（移植后的存活率），但分化能力随着年龄的增长而保持，因此在骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）上具有优势。

然而，ADSCs确实保持了它们分化为中胚层（中间细胞层）来源细胞的潜力，并且它们通常以其低免疫原性和调节作用而闻名。其中不到1%的细胞在其表面表达HLA-DR蛋白，从而产生免疫抑制作用，使其适用于同种异体移植的临床应用和治疗耐药性免疫疾病的疗法。⁽²⁾

人们普遍认为ADSC可用于各种不同的条件。ADSC也可以成为大多数骨科治疗的可行来源。常见的应用可能是脊髓损伤、关节炎、局部关节炎症、膝盖疼痛和其他肌肉骨骼问题。

然而，在临床环境中使用ADSC仍然存在一些挑战。这些挑战包括关于细胞年龄的增殖限制、有限的分化能力和协议标准化。  

根据Mazini等人发表的一项研究。 

“ADSC在起源、类型和使用方式方面代表了许多治疗挑战，最近的不同研究为其在组织修复中的成功治疗用途铺平了道路。需要对标准化技术使用有更多见解，以评估深入疗效ADSCs治疗的安全性和安全性，并评估临床应用中的效益风险比。干细胞的有益作用，以及组织再生的范例，可能不仅限于细胞修复，还可能与细胞的短暂旁分泌作用。”

什么是骨髓来源的间充质干细胞 (BM-MSC)

骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs) 被归类为多能成体干细胞，通过其自我更新、分化和免疫调节特性广泛用于治疗各种疾病。  

“体外和体内研究支持了BM-MSCs治疗在临床应用中的机制、安全性和有效性的理解。I/II期临床试验的数量正在加速；然而，它们的规模有限BMSCs的制备、运输和管理的主题、法规和标准，导致治疗的输入和结果不一致。” ⁽³⁾

限制

骨髓采集是一种高度侵入性和痛苦的手术，需要全身麻醉和多天的住院治疗。BM-MSC构成稀有种群，仅占基质（干）细胞总数的0.002%，它们的分离取决于患者状况和收集的物质体积。⁽²⁾

类似于ADSCs，骨髓干细胞的数量和质量随着年龄的增长而下降。当采用同种异体（细胞来自第三方）治疗时，来自年轻捐赠者的BM-MSC可能更有活力。这可能被证明是参与自体手术的老年患者的一个问题，因为老年细胞可能不太适合接受者的长期生存。Chu等人概述了这个问题。在2020年的一项研究中。  

“从老年人身上分离出来的干细胞增殖率低，分化成成骨细胞的能力低，而它们增加了凋亡标志物和SA-β-gal 阳性细胞（衰老细胞的指标）的表达”^（3）

大多数临床前和临床试验表明，BMSCs在治疗各种疾病方面取得了可喜的成果，在随访期间几乎没有不良反应。目前，BM-MSCs疗法已用于骨关节炎、神经退行性疾病和运动相关损伤的治疗。⁽³⁾

什么是脐带组织来源的间充质干细胞 (UC-MSCs)

UC-MSCs 可以来自各种领域，包括沃顿胶质、脐带内层和脐带的血管周围区域。作为一种常见的废弃组织，脐带含有丰富的间充质基质细胞来源，因此可以通过非侵入性方式获得 ⁽¹⁴⁾。 

“UC-MSC是最原始的MSC类型，其Oct4、Nanog、Sox2和KLF4标记的更高表达表明。” ⁽¹⁾ 

脐带组织来源的间充质干细胞具有分化成不同细胞类型的能力，并且在上述三种类型的干细胞（脂肪、骨髓、脐带组织）中具有最大的增殖率。⁽²⁾

类似于脂肪组织和骨髓来源的MSC，已知UC-MSC可以分泌生长因子、细胞因子和趋化因子，从而改善不同的细胞修复机制。⁽⁴⁾这些功能都有助于MSC的抗炎和免疫调节特性。

无创细胞产品

UC-MSCs的采集过程是非侵入性的，因为它不需要从患者身上提取。MSCs直接取自道德捐赠的人类脐带区域。 

UC-MSC还具有比BMSC和ASC高的增殖潜力，这意味着它们在体外更有效地扩增，从而在获得更高的细胞数量时实现更高的效率。⁽¹⁵⁾

研究发现与UC-MSCs相比，与细胞增殖（EGF）、PI3K-NFkB信号通路（TEK）和神经发生（RTN1、 NPPB和 NRP2）相关的UC-MSCs基因上调（受体数量增加）在BM-MSC中。⁽¹⁵⁾

下图显示了BMSC、ADSC和UC-MSC之间的比较。  

‍间充质干细胞如何在体内发挥作用？

间充质干细胞利用其自我更新、免疫调节、抗炎、信号传导和分化特性来影响体内的积极变化。  间充质干细胞 (MSC) 还具有通过分裂和发育成存在于特定组织或器官中的多种特化细胞类型来自我更新的能力。间充质干细胞是成体干细胞，这意味着它们不存在伦理问题，MSC并非来源于胚胎材料。

“不存在重大伦理问题、免疫原性低和具有免疫调节功能的特点使MSCs成为干细胞治疗的有希望的候选者。” – 姜等。⁽⁶⁾

免疫调节（调节免疫系统）

间充质干细胞 (MSC) 可以通过在免疫系统激活不足时促进炎症反应并在免疫系统过度激活时减少炎症来调节免疫系统。MSC可以在防止免疫系统攻击自身方面发挥关键作用，类似于许多自身免疫性疾病中可能出现的情况。

根据 Bernardo等人2013年进行的一项研究。当MSCs暴露于足够水平的促炎标志物（细胞因子）时，会通过促进免疫抑制反应来抑制炎症和促进组织稳态。⁽⁷⁾

根据Jiang等人于2019年进行的一项研究。 

“根据信号类型或强度，MSCs分泌细胞因子以促进或抑制免疫反应以维持免疫平衡。”

同一项研究在下图中概述了这种平衡。

抗炎（减少有害炎症）

炎症是免疫系统的一种反应，旨在保护身体免受有害的外部刺激，并帮助和修复身体。然而，当炎症失调时会对身体产生不利影响。长期失调的免疫系统会导致多种自身免疫性疾病，例如多发性硬化症、1 型糖尿病、炎症性肠病或狼疮。⁽⁸⁾

间充质干细胞的抗炎特性对其治疗能力起着关键作用。  

间充质干细胞如何减少炎症

“不同来源的间充质干细胞通过减少肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和干扰素-γ (IFN-γ) 的产生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白细胞介素6 (IL-6) 的分泌来减轻炎症。” ⁽⁹⁾ 

根据 Gugjoo等人在2020年进行的一项研究。 

“一般来说，间充质干细胞(MSCs) 在维持稳态（免疫调节和抗炎活性）方面的核心作用是通过与免疫细胞相互作用发生的，并通过细胞因子、趋化因子、细胞表面分子和代谢途径介导。MSCs抑制T细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒性⁽⁹⁾“

间充质干细胞分泌蛋白组和​​细胞外囊泡（外泌体信号）

间充质干细胞的再生作用不仅仅依赖于它们的分化潜能和替代受损组织的能力，还通过旁分泌机制由它们的分泌组介导。⁽⁵⁾

MSC分泌蛋白组是一组释放到体内的生物活性因子，包括细胞因子、生长因子、细胞外囊泡、神经营养蛋白、可溶性蛋白质、脂质和核酸。⁽⁵⁾

释放的分泌蛋白组在许多生理过程的调节中起着重要作用，它们作为疾病的潜在生物标志物和治疗靶点越来越受到关注。⁽¹⁰⁾

根据 Arutyunyan 等人在2016年进行的一项研究。与骨髓来源（BM- MSCs）和脂肪组织衍生的（AT-MSCs）。⁽¹⁵⁾

此外，与BM相比，UC-MSC分泌的几种重要细胞因子和造血生长因子的数量显着增加，包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11-MSC。这表明UC-MSC可能比其他来源的MSC更有效。 

归巢属性（MSCs如何知道去哪里）

间充质干细胞的主要优势之一是由于其内在的归巢能力，它们能够针对特定的关注区域。间充质干细胞归巢在全身给药时可定义为退出循环并迁移至损伤部位。⁽¹¹⁾

根据 Ullah 等人在 2019 年进行的一项研究。 

系统归巢是由特定分子相互作用控制的多步骤过程。“系统归巢的过程可以分为五个步骤：（1）束缚和滚动，（2）激活，（3）逮捕，（4）轮回或渗出，以及（5）迁移”。 

下图概述了此过程。

‍分化（成为新型细胞）

间充质干细胞是多能干细胞，可以自我更新并分化成不同的细胞类型。换句话说，间充质干细胞可以变成多种不同的细胞类型，包括：脂肪组织、软骨、肌肉、肌腱/韧带、骨骼、神经元和肝细胞。 ⁽¹²⁾

根据Almalki等人2016年进行的一项研究。- “MSC分化为特定的成熟细胞类型受各种细胞因子、生长因子、细胞外基质分子和转录因子 (TF) 的控制。⁽¹²⁾

间充质干细胞有助于组织再生和分化，包括维持稳态和功能、适应改变的代谢或环境要求以及修复受损组织。⁽¹³⁾

结论

围绕间充质干细胞 (MSC) 的机制进行了大量研究。许多研究概述了它们的多样化能力，包括自我更新、免疫调节、抗炎、信号传导和分化特性。这些特性使MSCs能够用于多种临床环境中的多种退行性疾病。  

研究开始表明，脐带组织来源的 MSCs (UC-MSCs) 可能比其他来源的间充质干细胞更有效，从而有可能提高其临床疗效。⁽¹⁵⁾   

要了解有关在临床环境中使用UC-MSC的更多信息，请访问我们的协议页面。DVC Stem提供了一种扩大的干细胞治疗，利用来自美国 FDA 合规实验室的脐带组织来源的间充质干细胞（UC-MSC）。DVC Stem提供针对多种疾病的治疗，包括多发性硬化症、克罗恩氏病、帕金森氏症和其他自身免疫性疾病。

参考： 

(1) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D.、… Bieback, K.（2018 年，6 月 15 日）。 以临床前模型为重点的用于治疗肾损伤的干细胞/基质细胞。医学前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。

(2) Mazini, L.、Rochette, L.、Amine, M. 和 Malka, G.（2019 年，5 月 22 日）。 脂肪来源的干细胞 (ADSC) 的再生能力，与间充质干细胞 (MSC) 的比较。国际分子科学杂志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566837/。

(3) Chu, D.-T., Phuong, TNT, Tien, NLB, Tran, DK, Thanh, VV, Quang, TL, … Kushekhar, K.（2020 年，1 月 21 日）。 人骨髓间充质干/基质细胞分离、培养、保存及临床应用进展最新进展。国际分子科学杂志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7037097/。

(4) Jin, HJ, Bae, YK, Kim, M., Kwon, S.-J., Jeon, HB, Choi, SJ, Kim, SW, Yang, YS, Oh, W., & Chang, JW ( 2013 年 9 月 3 日）。 来自骨髓、脂肪组织和脐带血的人间充质干细胞作为细胞治疗来源的比较分析。国际分子科学杂志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794764/。

(5) Liau, LL, Looi, QH, Chia, WC, Subramaniam, T., Ng, MH, & Law, JX（2020 年，9 月 22 日）。 间充质干细胞治疗脊髓损伤。细胞与生物科学。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510077/。

(6) Jiang, W., & Xu, J.（2020 年 1 月）。 间充质干细胞的免疫调节。细胞增殖。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985662/。

(7) Bernardo, ME, & Fibbe, WE (2013)。间充质基质细胞：炎症的传感器和开关。 细胞干细胞，  13 (4), 392–402。https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.09.006

(8) Ryu, J.-S., Jeong, E.-J., Kim, J.-Y., Park, SJ, Ju, WS, Kim, C.-H., Kim, J.-S. , & Choo, Y.-K. （2020 年 11 月 7 日）。 间充质干细胞在炎症和纤维化疾病中的应用。国际分子科学杂志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7664655/。

(9) Gugjoo, MB、Hussain, S.、Amarpal, Shah, RA 和 Dhama, K. (2020)。 免疫和过敏性疾病中间充质干细胞介导的免疫调节和抗炎机制。最近关于炎症和过敏药物发现的专利。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7509741/。

(10) Stastna, M., & Van Eyk, JE（2012 年，2 月 1 日）。 调查分泌蛋白组：有关构成心脏的细胞的课程。循环。心血管遗传学。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3282018/。

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(12) Almalki, SG, & Agrawal, DK (2016)。 间充质干细胞分化的关键转录因子。差异化；生物多样性研究。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5010472/。

(13) Grafe, I.、Alexander, S.、Peterson, JR、Snider, TN、Levi, B.、Lee, B. 和 Mishina, Y.（2018 年，5 月 1 日）。 间充质分化中的 TGF-β 家族信号。生物学中的冷泉港观点。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5932590/。

(14) Walker, JT、Keating, A. 和 Davies, JE（2020 年，5 月 28 日）。 干细胞：脐带/沃顿氏胶质衍生。细胞工程和再生。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7992171/。

(15) Arutyunyan, I.、Elchaninov, A.、Makarov, A. 和 Fatkhudinov, T. (2016)。 脐带作为间充质干细胞疗法的潜在来源。干细胞国际。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/。

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