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间充质干细胞治疗疾病的新见解:双重作用调控凋亡细胞

间充质干细胞(MSCs)是一种广泛分布的多能干细胞,具有强大的免疫调节能力。间充质干细胞移植疗法(MSCT)广泛应用于组织再生修复、炎症性疾病治疗等领域。

近期,自然期刊子刊《cell death&disease》发表了一篇“间充质干细胞在细胞凋亡调控中的双重作用”的文献综述。

间充质干细胞治疗疾病的新见解:双重作用调控凋亡细胞

综述表明了细胞凋亡是组织维持细胞更新的重要方式,但在多种疾病中也起着重要作用,且许多研究表明间充质干细胞通过调控细胞凋亡来改善疾病

间充质干细胞对细胞凋亡的调控是双面的,一方面,间充质干细胞明显抑制病变细胞的凋亡,另一方面,间充质干细胞也促进肿瘤细胞和过度免疫细胞的凋亡

此外,间充质干细胞通过多种分子和通路调控细胞凋亡,包括三种经典的凋亡信号通路和其他途径。

同时得到结论:

  • 间充质干细胞通过细胞凋亡调控途径保护组织细胞免受凋亡,改善疾病。
  • 间充质干细胞可促进特定细胞凋亡,防治自身免疫性疾病和肿瘤。
  • 间充质干细胞自身或周围组织细胞的凋亡也有助于增强治疗效果。

间充质干细胞治疗疾病的新见解:双重作用调控凋亡细胞

什么是间充质干细胞

间充质干细胞(MSCs)移植治疗(MSCT)已被广泛认为是多种疾病有效的临床策略。间充质干细胞的治疗效果主要依赖于几种因素和分子,包括免疫调节分子、趋化因子、生长因子和非编码RNA(ncRNA)。这些因素和分子影响疾病相关细胞的增殖、凋亡、免疫稳态和代谢平衡

间充质干细胞通过这些介质,抑制异常凋亡、促进组织细胞增殖,从而减轻疾病损伤,提高再生潜力。此外,间充质干细胞具有很强的免疫调节能力,能有效调节疾病组织的免疫稳态,保护正常组织细胞免受损伤。然而,对上述过程仍缺乏了解,阻碍了间充质干细胞的进一步临床应用。

  • 细胞凋亡是一个复杂的程序性细胞死亡过程,涉及许多分子和途径。生理性细胞凋亡通过清除衰老细胞和异常细胞来维持体内平衡,但病理性细胞凋亡是导致疾病发生和发展的重要因素。在缺血再灌注损伤、出血性疾病和神经退行性疾病中,细胞过度凋亡是导致疾病发生的关键因素。此外,肿瘤细胞对凋亡的抵抗也是肿瘤增殖和侵袭的重要因素之一。因此,纠正细胞的异常凋亡过程是缓解疾病的重要方法。

间充质干细胞通过多种分子和途径调控细胞凋亡(图1)。许多研究发现,间充质干细胞移植能明显减少疾病相关组织细胞的凋亡(表1),这是通过激活多种信号通路实现的。 

更有趣的是,间充质干细胞还能通过促进某些细胞的凋亡来缓解疾病,如自身免疫性疾病和肿瘤。这些证据表明,间充质干细胞通过调节各种细胞的凋亡过程而发挥治疗作用。

图1:间充质干细胞(MSCs)对不同细胞表现出不同的凋亡调控作用
图1:间充质干细胞(MSCs)对不同细胞表现出不同的凋亡调控作用

MSCs对细胞凋亡的影响因靶细胞而异。MSCs通常对因疾病或创伤而受损的细胞表现出显著的抗凋亡作用。然而,MSCs也能促进免疫细胞和肿瘤细胞的凋亡。这些发现凸显了MSCs在复杂的细胞凋亡调控网络中的关键作用。

表1:间充质干细胞抗细胞凋亡的机制。

内源性途径(线粒体通路)
内源性途径(死亡受体通路)
内质网途径
上游调控通路
其他的

在这篇综述中,我们总结了目前对间充质干细胞在细胞凋亡调控中作用的认识,并为间充质干细胞与细胞凋亡之间的关系提供了一个新的视角。

间充质干细胞保护细胞免于凋亡

抑制细胞凋亡是间充质干细胞缓解多种疾病的重要机制,包括心血管疾病、肾脏损伤、神经退行性疾病和卵巢早衰。在这些疾病中,发生病理性凋亡的正常细胞数量与疾病的严重程度密切相关。

而且,许多研究发现,这些细胞的凋亡主要通过三种途径,包括内源性途径、外源性途径和内质网途径。而MSCs通过各种机制调控上述三种凋亡途径,显著逆转各种病理状态下的凋亡事件(图2)。

图2:间充质干细胞 (MSC) 通过靶向多种途径抑制细胞凋亡
图2:间充质干细胞 (MSC) 通过靶向多种途径抑制细胞凋亡

不同来源的MSC通过靶向多种凋亡调控通路来影响细胞凋亡的结果,这主要通过其分泌成分来实现,这些分泌成分包括各种ncRNA和细胞因子。这些抗凋亡介质通过内源性途径、外源性途径和内质网应激途径显著抑制靶细胞中的caspase级联,从而阻止细胞凋亡。凋亡调控的上游信号通路,如PI3K通路和p53通路,也是调控的靶点之一。此外,MSC还通过调节线粒体和自噬发挥抗凋亡作用。

间充质干细胞通过抑制细胞凋亡来改善哪些疾病?

抑制组织细胞凋亡是间充质干细胞治疗疾病的关键机制,这使得间充质干细胞移植能够改善许多疾病。这些疾病涉及以下组织和器官,包括心脏、肝脏、肺和神经系统。缺血-再灌注损伤(IRI)是诱导这些组织和器官异常凋亡的常见因素。

特别一点是,MSCs可以通过抑制异常凋亡和炎症反应显着改善这些疾病引起的组织和器官功能障碍。

心脏疾病:心肌梗死 (MI) 是一种常见的心脏病,心肌细胞发生IRI,常诱导心肌细胞异常凋亡。MSCs衍生的培养基和外泌体被视为治疗MI的新型生物药物。

培养基和外泌体中的各种ncRNA通过抑制心肌细胞凋亡具有显著的治疗作用。通过分泌这些ncRNA,间充质干细胞显著抑制心肌细胞凋亡和纤维化,减少炎症,改善心肌功能。值得注意的是,通过基因改造或基因编辑增强MSCs的心脏保护作用也是一个受欢迎的方法。这些结果提示,增强MSCs的抗凋亡能力在减轻MI引起的心肌细胞损伤方面具有广阔的前景。

肝脏疾病:肝移植是治疗各种终末期肝病的有效策略,但在此过程中常发生肝细胞IRI。越来越多的证据表明,MSCs具有较强的保肝作用,有助于缓解肝脏IRI、肝衰竭和肝纤维化。

保肝作用主要体现在抑制肝细胞凋亡、促进肝细胞增殖、抑制肝脏炎症和氧化应激。源自MSCs的各种分泌介质可显著抑制肝损伤,提高肝移植成功率,促进肝脏再生,通过发挥保肝作用改善肝功能。

肺部疾病:MSCT还通过抑制细胞凋亡等关键机制对各种肺部疾病非常有效。值得注意的是,MSCs对肺泡上皮细胞的凋亡保护作用具有广泛的疾病应用,包括由IRI、烟雾、流感病毒、芥子气和辐射引起的急性呼吸窘迫综合征或肺损伤。

此外,MSCT还能预防糖尿病、矽肺病和博来霉素引起的肺纤维化。而且,主要的保护性介质主要来自MSCs的分泌组。因此,MSCs具有广泛的保护肺脏免受各种损伤的作用,包括抑制肺泡上皮细胞凋亡和纤维化、抑制炎症、减轻肺损伤、促进肺泡屏障功能的恢复

神经系统疾病:缺氧缺血性脑病和脊髓损伤是神经元凋亡的重要原因,而MSCs可以缓解这一现象。

在体内大鼠大脑中动脉闭塞模型和体外神经元氧糖剥夺实验中,间充质干细胞明显抑制神经元和小胶质细胞的异常凋亡,改善神经行为障碍。而MSCs来源的外泌体或囊泡是这一过程中的关键介质。

除了分泌囊泡外,MSCs缓解脊髓损伤引起的神经元凋亡的一个有趣机制是通过线粒体转移。线粒体来源的MSCs转移到受损神经元不仅可以抑制细胞凋亡,还可以促进轴突再生,从而改善运动恢复。此外,MSCs还能通过减少炎症、抑制细胞凋亡和调节自噬来缓解阿尔茨海默病。

其它疾病:间充质干细胞还可通过抑制细胞凋亡缓解涉及其他器官或组织的疾病,包括肾损伤、卵巢早衰、胰腺炎、椎间盘变性和骨关节炎等。与上述疾病类似,间充质干细胞在这些疾病中也能明显缓解组织细胞的异常凋亡,减轻组织炎症,恢复器官功能。

一般来说,间充质干细胞的抗细胞凋亡作用具有以下特点:间充质干细胞的抗凋亡能力主要缓解两种与细胞凋亡相关的疾病,即急性损伤导致的瞬间大量细胞凋亡和慢性损伤导致的持续性细胞凋亡。间充质干细胞对这两种凋亡性疾病的缓解主要依赖于阻断凋亡过程和缓解炎症微环境

此外,间充质干细胞的抗凋亡机制主要通过其分泌组介导,包括ncRNA、细胞因子和线粒体。间充质干细胞分泌这些介质来抑制细胞凋亡和减轻炎症反应,这正是间充质干细胞对疾病的主要治疗作用。这些特点使得间充质干细胞移植具有很强的疗效,可用于多种疾病的治疗。

间充质干细胞增强靶细胞凋亡

间充质干细胞促进肿瘤细胞凋亡

除了前面提到的MSC通过抑制肿瘤细胞凋亡来促进肿瘤生长之外,还发现MSC可以促进肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤生长(表2)。

表2:间充质干细胞增强靶细胞凋亡
表2:间充质干细胞增强靶细胞凋亡

此外,间充质干细胞还被证实对多种其他肿瘤细胞具有明显的促凋亡作用,包括胶质瘤U251细胞、胰腺癌细胞、肝细胞癌细胞和淋巴瘤细胞。因此,间充质干细胞通过多种途径对多种肿瘤细胞有较强的促凋亡作用。这些研究结果显示了间充质干细胞在肿瘤治疗领域的广阔应用前景。

间充质干细胞促进免疫细胞和其他细胞凋亡

间充质干细胞还通过促进免疫细胞凋亡来缓解多种自身免疫性疾病。间充质干细胞对免疫细胞的促凋亡作用通常被认为是间充质干细胞免疫抑制能力的一部分。而新出现的证据表明,间充质干细胞显著抑制T细胞发挥免疫抑制活性,这与多种免疫分子有关,包括吲哚胺(2,3)-双加氧酶、程序性细胞死亡1配体1和Fas-L。这些免疫分子帮助MSCs有效缓解移植物抗宿主病、系统性硬化症和DSS诱导的溃疡性结肠炎。

此外,体外实验也发现间充质干细胞促进肝星状细胞凋亡,有助于缓解肝纤维化的进程。许多ncRNA也参与了自身免疫性疾病的缓解。以上证据表明,间充质干细胞对免疫细胞的促凋亡作用也是间充质干细胞疗效的重要组成部分

间充质干细胞对细胞凋亡的自我调节

间充质干细胞本身的凋亡与间充质干细胞移植的疗效及多种疾病的治疗密切相关。间充质干细胞凋亡的调控涉及多种分子和信号通路。

虽然间充质干细胞会因各种原因发生凋亡,但有趣的是,凋亡的间充质干细胞也具有重要的生物学功能和治疗潜力。研究表明,间充质干细胞移植治疗期间注入体内的MSC发生广泛凋亡并在体内诱导受体介导的免疫调节,这与间充质干细胞移植的治疗效果密切相关。

进一步研究表明,源自间充质干细胞的凋亡囊泡(MSC-ApoV)具有多种功能和有希望的应用,包括免疫调节、促进增殖和组织再生、维持体内平衡和药物递送。

了解间充质干细胞对细胞凋亡的双重调控作用

间充质干细胞在调节细胞凋亡方面表现出双重特性,既有抑制作用,也有促进作用,这些作用可归因于多种因素。

最初,根据特定细胞因子的刺激,间充质干细胞可发挥不同甚至相互矛盾的作用。例如,γ干扰素可激活间充质干细胞,并通过诱导释放各种抗炎因子和生长因子来抑制炎症反应和减少细胞死亡,从而促进抗炎和抗凋亡作用。相反,某些细胞因子(如LPS)可能会刺激间充质干细胞分泌信号分子,从而增强炎症反应并增加细胞凋亡。在这种情况下,间充质干细胞可能有助于促进炎症反应和凋亡过程。

因此,间充质干细胞的特点是异质性,包括各种亚群,这些亚群赋予了间充质干细胞显著的适应性。Sun等人和Wang等人利用scRNA-seq鉴定了间充质干细胞的7个组织特异性亚群和5个功能保守亚群,证明了脐带-间充质干细胞具有增强的免疫调节潜力。

此外,ZhangS等人发现了hUC-MSCs中两个不同的间充质干细胞亚群,它们在免疫调节和组织分化功能方面存在差异。这些不同亚群干细胞的存在有助于免疫系统的双向调节,也可能是对细胞凋亡产生双重调节作用的原因。

结论

间充质干细胞在治疗多种疾病方面的巨大潜力越来越受到人们的重视,使得间充质干细胞治疗机制的研究也越来越深入。调控细胞凋亡是间充质干细胞治疗机制的重要组成部分。

总体上,间充质干细胞已被证实具有抑制细胞凋亡、促进多种组织细胞存活的作用,而且这一过程涉及三大凋亡调控通路,与自噬、衰老、增殖等密切相关。但在部分疾病状态下,间充质干细胞也会表现出促进特定细胞凋亡的作用,如淋巴细胞、肿瘤细胞等。而这些促凋亡作用一般被认为是间充质干细胞免疫抑制作用的一部分。这些复杂有序的调控机制构成了间充质干细胞对组织细胞的稳态调控网络,是间充质干细胞发挥多种治疗作用的基础。

参考资料:Chen, Z., Xia, X., Yao, M. et al. The dual role of mesenchymal stem cells in apoptosis regulation. Cell Death Dis 15, 250 (2024). https://doi.org/10.1038/s41419-024-06620-x

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