干细胞技术有助于确定精神分裂症的潜在因果机制

由四名BBRF受资助者组成的团队进行的新研究证明了通过使用干细胞技术分析实验室生长的神经元来研究复杂精神疾病原因的价值。

2014年BBRF青年研究员Ian Maze博士在Nature Communications上报道的实验中，西奈山伊坎医学院霍华德休斯医学研究所研究员和2019年BBRF青年研究员Lorna A. Farrelly博士。

同样在西奈山的他和同事利用干细胞技术鉴定了一种参与基因表达调节的蛋白质，其抑制可能有助于改善与精神分裂症早期病理相关的神经元异常。更有趣的是，有一种已知的药物可以抑制相关蛋白质，这表明未来有可能在某些情况下治疗甚至预防精神分裂症。

由BBRF科学委员会成员Ronald McKay博士等研究人员于2000年代第二个十年开发。

斯图尔特·安德森 (Stewart Anderson), 医学博士,弗雷德·盖奇 (Fred Gage), 博士和克里斯汀·布伦南博士，“人类诱导多能干细胞”（hiPSC）技术涉及从个体中无害地采集细胞（通常是皮肤细胞），然后对这些细胞进行基因重新编程，使其重新发育为其他细胞类型。当被重新编程为神经细胞时，这些婴儿细胞在培养皿中生长，并且可以与其他发育中的神经元聚集在一起形成“类器官”，其中神经元和活体大脑中发现的其他细胞连接在一起并形成功能网络。

干细胞技术不仅使研究人员能够产生几乎无限数量的活人类神经元，克服了必须依赖死后脑组织来研究精神病患者脑组织的问题。同样重要的是，每个细胞都完美地代表了患者的复杂遗传学，患者捐赠的皮肤细胞是类器官的基础。

这使得 hiPSC 技术在精神分裂症等疾病的研究中具有独特的价值，在这些疾病中，遗传因素与因果关系密切相关，并且在许多情况下，病理学被假设起源于大脑的早期发育——类器官可以重现这一阶段。实验室。

该团队包括BBRF科学委员会成员Brennand博士（2018年BBRFMaltz奖获得者、2016年独立研究员和2012 年青年研究员）、2011年BBRFLieber奖获得者以及2010年和1998年BBRF杰出研究员Carol A. Tamminga（医学博士）从精神分裂症患者身上采集的皮肤细胞重新发育为前脑中发现的类型的神经元。前脑细胞处理来自感官的信息，并参与思考、感知、产生和理解语言，以及控制运动功能。

当这些细胞成熟时，研究小组对源自患者样本的重新编程神经元进行了重要观察：他们检测到了表观遗传活动的异常模式。表观遗传学是指影响特定基因在细胞中表达方式的分子过程。每个人类细胞都包含个体的整个基因组和基因调节因素，包括表观遗传因素，决定了身体或大脑等器官中特定基因何时何地被激活或抑制，具体取决于生物背景。

研究小组发现的异常表观遗传模式称为超乙酰化。乙酰分子是附着在 DNA 包装蛋白上以促进或抑制基因激活的表观遗传因子之一。过度乙酰化意味着有太多的乙酰分子附着在称为组蛋白的 DNA 束上。这会导致一个或多个基因受到异常调节。

研究小组还发现了一种称为BRD4的特定蛋白质，当其“读取”给定组蛋白的表观遗传状态的活性被阻断或抑制时，可以恢复或减轻由过度乙酰化引起的异常基因表达的严重程度。实验表明，BRD4抑制剂可能会特异性缓解一种与精神分裂症相关的异常基因表达。

这是令人兴奋的，因为在其他研究中，一种名为JQ1的药物已被证明可以防止BRD4等蛋白质与捆绑DNA之间的相互作用。该药物已经在抗癌应用中进行了测试，但正如研究小组指出的那样，“使用这种[BRD4和相关蛋白]抑制剂来减轻精神分裂症相关基因表达的潜力尚未得到探索。”

研究小组提出，JQ1治疗可能“部分挽救”与精神分裂症相关的基因表达异常。他们表示，他们的结果值得对这种可能性进行进一步的实验研究。

除了博士。 Brennand和Maze，李海涛博士中国清华大学的教授也是该团队的高级成员。

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