干细胞疗法在抑郁症方面有临床应用价值吗？

简要：尽管传统药物已经努力改善抑郁症的症状表现，但大约三分之一的抑郁症患者对使用抗抑郁药的常规治疗没有反应。其他潜在的非药物疗法在过去几年中得到了研究，包括使用间充质干细胞疗法治疗抑郁症。此处对这些疗法进行了综述，因为它与开发治疗精神病患者的创新疗法具有临床相关性。实验数据证实，间充质干细胞疗法的抗炎和神经营养特性，间充质干细胞疗法可被视为抑郁症的潜在治疗方法。然而，一些涉及用干细胞治疗抑郁症的临床试验正在进行中，但尚未公布结果。

抑郁症在临床上的表现

在临床上，抑郁症是一种复杂的疾病，会给患者及其家人带来毁灭性的后果，会因悲伤、焦虑、痛苦和内疚而引发心理痛苦；认知能力下降；注意力、记忆力和推理能力受损。此外，抑郁症对决策和事实解释产生负面影响，导致错误决策。抑郁症也是许多慢性非传染性疾病（例如心血管疾病和糖尿病）的发展和结果的危险因素。证据还表明，抑郁症与癌症（包括肝癌和肺癌）的总体风险之间存在微小的正相关关系。

导致的抑郁症的根本原因

炎症引发抑郁症

1968年，Carrol等人假设下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）在抑郁症发病机制中的作用，支持HPA轴假说。糖皮质激素海马体受体在抑郁症HPA轴调节中的作用已得到广泛研究。慢性应激调节炎症过程，炎症过程在抑郁症的神经生物学方面起着至关重要的作用。然而，这种研究策略并没有导致抗抑郁药物的发展。对免疫学和炎症机制在抑郁症中的作用的兴趣是 HPA 轴研究的自然结果，因为皮质醇可以调节这些反应。

此外，关于心理压力对抑郁症发展的作用的一致数据涉及免疫功能的改变，这主要是由于慢性炎症状态。

情绪压力、抑郁和炎症之间的联系似乎涉及进化问题。多项证据表明，代谢、内分泌和免疫反应共同进化，有助于动物监测，因为动物需要通过使自己暴露于伤害或捕食中来主动寻找食物，并且还需要保护自己免受病原体侵害。除了触发战斗或逃跑反应外，

压力的特征还包括心率、血压、皮质醇和儿茶酚胺的增加。它还激活外周血单核细胞中的炎症通路。然而，当压力暴露持续发生且未得到解决时，会触发代谢和生理反应，从而导致慢性炎症状态的形成。图1显示了抑郁症发病机制中压力和神经炎症之间的关联。

• (1-2) 压力源触发下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的初级神经内分泌反应。来自室旁核的下丘脑细小细胞神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和加压素。随后，CRC 诱导前垂体释放促肾上腺皮质激素，导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素（人类皮质醇和啮齿动物皮质酮）；
• (3) 剧烈的生理变化使人类做好战斗或逃避压力的准备。这些是与监视相关的进化适应行为。因此，应激诱导 HPA 轴活性的瞬时激活与 CRH 转录的暂时增加平行。交感神经-肾上腺-髓质轴也在应激反应中被激活，导致多种生理系统变化。急性压力也会导致免疫抑制状态；
• (4) 相反，暴露于慢性压力会导致压力荷尔蒙（包括 CRH 和皮质酮）水平过度持续升高，这可能是有害的，并易患多种慢性非传染性疾病的风险，包括精神疾病；
• (5) 以及涉及神经细胞凋亡增加和某些与应激反应相关的分子水平增加的机制，尤其是儿茶酚胺。这些过程诱导免疫原性损伤相关分子模式 (DAMP) 分子的产生。
• (6) DAMPs 可以激活至少三种有助于增加脑血屏障通透性的炎症通路，促进一些全身性外周炎症细胞进入大脑，导致神经炎症状态导致功能障碍并增加抑郁症的风险。

抑郁症传统治疗方法

心理治疗、药物治疗、物理治疗是抑郁症的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI，代表药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，代表药物文拉法辛和度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA，代表药物米氮平)等。

令人失望的是，十年间有75%～80%的患者多次复发，故抑郁症患者需要进行预防性治疗。发作3次以上应长期治疗，甚至终身服药。

尽管有证据表明抗炎药可以帮助治疗抑郁症，但仍需要进一步研究以评估抑郁症患者长期联合抗炎治疗的安全性。在这种情况下，寻找非药物抗炎治疗策略引起了精神病学临床的极大兴趣，例如已经应用于其他临床领域的干细胞治疗，已经深入研究了10多年年。

成体干细胞的临床应用

近年来，成体干细胞在治疗脑瘫、脊髓损伤、脑外伤等神经系统疾病中获得了初步的成功，证实干细胞可以在一定程度上改善和修复神经系统的结构和功能，也为利用干细胞治疗抑郁症提供了理论依据。

干细胞的自我更新及多向分化的潜能特性，为很多不可治愈的神经性疾病带来了新的方法。抑郁症的病理机制是颅内海马的萎缩，体积明显减小，因此输入干细胞的疗效，缘于干细胞再生出新的海马细胞，干细胞治疗抑郁症疗效明确，干细胞使每个适合的患者看到了“新生”的希望。

干细胞疗法在神经炎症性疾病的作用机制

干细胞疗法已成为治疗亚急性和慢性炎症过程和神经系统疾病的标准。研究表明，成人干细胞疗法可用于治疗多种神经系统疾病，例如多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、阿尔茨海默病和其他痴呆症、帕金森病和癫痫症。大多数研究强调成体干细胞的免疫调节特性，其治疗效率与神经系统疾病相关，尤其是触发抗炎状态。

例如，在癫痫中，癫痫发作活动可以诱导促炎分子，从而影响癫痫发作的严重程度和频率。在实验性癫痫模型中移植骨髓单核细胞 (BMMC) 或人脐带血单核细胞可显着改善神经功能。癫痫发作后，脑损伤会引发一系列高度调节的生物学事件，其特征是神经元微环境中细胞因子、趋化因子和保护素的释放，它被成人干细胞移植减弱，减少炎症状态，并通过细胞间相互作用和旁分泌作用促进组织修复。

此外，一些证据表明，成体干细胞通过旁分泌作用刺激血管生成和内皮修复。在阿尔茨海默病中，间充质干细胞已被证明可以减少血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化应激，从而显示出抗炎作用。

最相关的干细胞作用机制之一是释放携带可溶性因子、微小RNA和细胞器的细胞外囊泡。最初，细胞外囊泡的释放被认为代表了一种处理机制，细胞通过该机制消除不需要的蛋白质和其他分子。在细胞外囊泡亚型中，外泌体受到了极大的关注。外泌体是直径在40到100nm之间的小膜囊泡，不同的生物分子，包括蛋白质、脂质和核酸，可以被捕获并以生物活性方式作用于受体细胞。各种研究已经描述了间充质干细胞通过递送外泌体而不是细胞的有益作用。因此，间充质干细胞或外泌体移植可以提供一种有效且安全的非药物疗法来治疗神经系统疾病。

因此，间充质干细胞移植可以提供一种有效且安全的非药物疗法来治疗神经系统疾病。

干细胞移植在抑郁症患者中的临床试验

不同实验研究的结果强烈支持干细胞在治疗抑郁症方面的潜在治疗用途。

第一个涉及基于细胞的产品或外泌体治疗抑郁症的临床试验已经在国际平台上注册。在Clintrial.gov 上，关键字“抑郁症”、“抑郁症”和“细胞疗法”用于执行搜索。这项研究使我们找到了四项涉及使用间充质干细胞治疗抑郁症患者的注册临床研究。

目前，有四项临床研究（1期和2期）正在评估MSC和外泌体给药的安全性、有效性和耐受性（表2）。然而，大部分结果尚未公布，因为这些研究仍处于患者招募阶段。因此，预计这些试验的结果将很快公布。

表2：用于治疗抑郁症的注册细胞临床试验列表。

此外，2020年，甘肃中医药大学临床医学院在中国知网发表了一篇关于干细胞在治疗抑郁症中的作用的文章，该文章就抑郁症的发病机制、神经干细胞及诱导多能干细胞构建抑郁症模型和细胞治疗策略作一综述,为抗抑郁治疗提供新的认知。

结论

通过BMMCs或间充质干细胞移植或施用细胞产品（如外泌体）的细胞疗法可能在难治性抑郁症中占有一席之地。临床前研究的数量仍然有限；因此，鼓励进一步开展临床试验。

随着涉及细胞或基于细胞的产品各个方面的技术和知识的发展，确定最佳替代品（细胞或外泌体）作为抗抑郁治疗的尝试越容易，成本就越低，程序就越成熟。应该期待一个重大的发展，以更好地了解它的潜力和可能的副作用。

尽管临床前研究数量有限，但许多问题尚未确定，例如抗抑郁作用持续多长时间。这是一个关键问题，会影响这些程序作为治疗的可行性。由于代表难治性抑郁症治疗的挑战，必须探索有效治疗这种慢性、严重和普遍疾病的可能性。

为此，考虑到使用干细胞治疗抑郁症的有效性的可变性，需要更多的临床研究来评估几个悬而未决的问题。