中风是全世界死亡和残疾的主要原因之一。它与高昂的经济负担相关，导致对高效、有疗效和持久的治疗方法的需求不断增加。干细胞是独特的人类细胞，具有发育成特殊细胞类型的能力，具有促进受损组织再生和修复的潜力。因此，许多临床前研究已经证明了干细胞疗法的可行性、安全性和有效性；然而，其在人类中的治疗用途的证据仍然不足。
我们采用系统方法在五个主要数据库上搜索2000年至2020年已发表的数据：PubMed、PubMed Central、Google Scholar、ScienceDirect和Medline。还检索了两个研究登记处：Cochrane登记处和 Clinicaltrial.gov。应用纳入和排除标准后收集数据，并对研究进行严格评价。采用了医学主题标题 (MeSH) 和常规关键词搜索策略。这项研究的结果与之前报道的研究一致，这些研究发现基于干细胞的疗法相对安全、可行和有效。
结果
文献检索
应用我们的搜索策略和搜索内容后，我们从电子数据库中总共识别出了1,051篇文章：210篇文章来自 PubMed，262篇来自PubMed Central，355篇来自Google Scholar，166 篇来自Medline，58篇来自 ScienceDirect。另外，还从两个试验研究注册中心确定了122篇文章：118 篇来自Cochrane数据库注册中心，4篇来自Clinicaltrial.gov注册中心。已识别文章总数为1,173篇。
其中，111篇文章被选中纳入，其余 1,062篇文章在审阅其摘要后被审稿人认为与研究无关并被丢弃。发现重复的文章22篇被删除，其余89篇全文经过彻底审查，56篇文章因不符合纳入和排除标准而被排除。经过质量评估后，另外九篇文章被删除。因此，只有24篇文章被纳入系统评价。说明研究选择过程的流程图如图1所示。
研究特点
电子数据库纳入文章分布如下：13篇研究来自PubMed；四来自谷歌学术；一份来自PubMed Central，五份来自Cochrane登记处；以及来自ClinicalTrial.gov的一份。这如表1所示。
| 数据库 | 研究数量 | 参加人数 |
| 考研 | 13 | 422 |
| 科克伦登记处 | 5 | 105 |
| 谷歌学术 | 4 | 227 |
| PMC | 1 | 11 |
| 临床试验网 | 1 | 20 |
| 全部的 | 24 | 785 |
纳入研究的大多数参与者是50岁以上的成年人（n=512），占参与者总数的65%以上。纳入研究在基本人口统计信息（年龄、性别和种族）方面的分布；学习国家；数据特征（研究设计、中风阶段和干细胞类型）；数据特征（细胞来源和给药途径）；时间窗口（中风发作和干细胞施用之间的时间）描述于表2、表3、表4、表5和表6中。
| 人口统计数据 | 受试者人数 |
| 年龄（年） | |
| 50以上 | 512 |
| 50以下 | 273 |
| 性别 | |
| 男性 | 447 |
| 女性 | 338 |
| 种族 | |
| 美国白人 | 112 |
| 美国黑人 | 20 |
| 欧洲人 | 192 |
| 亚洲人 | 172 |
| 印第安人 | 140 |
| 其他 | 149 |
| 国家/地区 | 研究数量 | 受试者人数 |
| 美国 | 6 | 147 |
| 英国 | 5 | 172 |
| 印度 | 2 | 140 |
| 日本 | 2 | 24 |
| 韩国 | 2 | 82 |
| 中国台湾 | 2 | 40 |
| 德国 | 1 | 20 |
| 俄罗斯 | 1 | 20 |
| 中国大陆 | 1 | 6 |
| 古巴 | 1 | 5 |
| 美国/英国 | 1 | 129 |
| 全部的 | 24 | 785 |
| 数据特征 | 研究数量 | 参加人数 |
| 学习规划 | ||
| 随机临床试验 | 12 | 615 |
| 非随机试验 | 12 | 170 |
| 中风阶段 | ||
| 急性 | 12 | 324 |
| 亚急性 | 4 | 228 |
| 慢性期 | 7 | 208 |
| 合并急性/亚急性 | 1 | 25 |
| 干细胞类型 | ||
| 骨髓单核细胞 | 6 | 192 |
| 间充质干细胞 | 5 | 148 |
| 造血干细胞 | 10 | 299 |
| 神经干细胞 | 2 | 140 |
| 联合神经/间质 | 1 | 6 |
| 数据特征 | 研究数量 | 参加人数 |
| 来源 | ||
| 自体细胞 | 13 | 389 |
| 同种异体 | 9 | 326 |
| 未知 | 2 | 70 |
| 给药途径 | ||
| 静脉 | 11 | 442 |
| 皮下 | 6 | 206 |
| 脑内 | 4 | 64 |
| 动脉内 | 3 | 73 |
| 时间窗口 | 研究数量 | 参加人数 |
| <12小时 | 1 | 20 |
| 12-72小时 | 5 | 194 |
| 73小时-3个月 | 10 | 第393章 |
| >3个月 | 5 | 155 |
| 未知 | 3 | 23 |
对照研究
24项研究中有12项是对照研究，包括干预组和对照组。干预组患者总数为313例，其中男性患者166例，女性患者147例。对照组患者总数为302例，其中男性161例，女性141例。其中七项研究使用造血干细胞，其中几乎90% (n=6) 使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)，两项研究使用骨髓单核细胞，两项研究使用间充质干细胞，只有一项研究使用间充质干细胞使用神经干细胞。其中三项研究结合了干细胞疗法和传统中风疗法。在五项研究中，对照组接受传统中风治疗，在四项研究中，他们接受安慰剂，
单臂研究
12项研究为单臂类型，无对照组，受试者总数为170名患者，其中男性患者120名，女性患者50名。其中四项研究使用骨髓单核细胞，四项研究使用间充质干细胞，两项研究使用造血干细胞，一项研究使用神经干细胞，一项研究使用脐带血。
剂量
使用造血干细胞的9项研究中有7项使用G-CSF，剂量范围为1-15微克/公斤体重，其中大多数 (n=6) 采用皮下途径给药。六项研究中使用的骨髓单核细胞的剂量范围为10-5亿个细胞，其中大多数 (n=4) 通过静脉注射途径给药。六项研究也使用了剂量范围为0.5-1.5亿个细胞的间充质干细胞，其中大多数（n=5）是静脉注射。其中两项研究中使用的神经干细胞的剂量范围为2-12亿个细胞，通过静脉内和脑内途径输送。其余三项研究是独立的：CD34+、ALD-401和脐带血，最大剂量为动脉内242万个细胞、动脉内7.5亿个细胞和静脉内1540万个细胞。
偏倚风险评估
分配：所有纳入的随机研究都明确提到进行了随机化；然而，只有七项研究清楚地解释了序列生成的随机化方法。大多数研究中的分配都是隐藏的，少数患者在分配后拒绝参与。
盲法：11项研究采用盲法；然而，各项研究的盲法方法有所不同。六项研究是双盲的，涉及参与者和研究团队的盲法，其中1/6研究进行了盲法结果评估。三项研究是单盲研究，仅对参与者进行盲法研究，1/3研究对结果评估进行了盲法研究。两项研究对结果评估采用了盲法，但患者和研究团队并未采用盲法。因此，只有4/24的研究有效地对结果评估进行了盲法。
随访：随访时间为6-24个月，只有一项研究的随访时间为五年。在8/24研究中，据说所有参与者都完成了随访，因此纳入了最终分析。在另一项共有329名参与者的8/24研究中，约71名参与者失访。在其余的 8/24研究中，尚不清楚参与者是否完成了随访，或者是否有一些参与者失访。
结果评估
主要结局：22/24研究报告了随访期后的主要结局，通常评估以下一项或多项主要结局：通过NIHSS测量的神经功能障碍（0-42），通过mRS测量的残疾（0-6） ，以及通过BI衡量的依赖性（从 0-100）。
22项研究中有11项测量了所有这些主要结局，5/22研究测量了其中两项主要结局，即神经功能障碍和残疾，2/22 研究报告了残疾和依赖性，1/22研究报告了神经功能障碍和依赖性， 3/22的研究仅报告了残疾。
事实上，所有这些研究都报告了在这些测量的主要结果中良好的临床结果。十六项研究报告了NIHSS，并且对于大多数研究 (n=10)，评分范围为0-5分，最高分为10分，临床结果良好。21项研究测量了mRS，大多数研究 (n=14) 的mRS<3，其中报告的最高分数为5，我们也认为这是良好的临床结果。十四项研究测量了BI分数，其中大多数研究 (n=8) 的BI>85，其中55为记录的最低BI分数。这也被认为是有利的临床结果。
次要结局/安全事件：研究中报告的主要不良事件是死亡、感染、梗死出血性转化、癫痫发作、发烧、中风复发、疼痛和肿瘤。9/24研究报告了死亡，大多数与干细胞移植无关；4/24项研究报告感染，5/24项研究报告出血性转化，3/24项研究报告癫痫发作，3/24项研究报告发烧，2/24项研究报告中风复发，1/24项研究报告疼痛，1项研究报告肿瘤。
讨论
基于对本系统评价中用于衡量汇总研究临床结果的各种量表的分析，本评价显示接受干细胞治疗脑中风患者的临床结果略有改善。然而，在其他研究和Cochrane综述中也发现了几乎类似的结果，其中发现接受干细胞移植治疗的缺血性中风患者的神经功能损伤有所减轻。
对照组的功能障碍改善程度略高于单组研究；这可能部分是由于这些研究与单臂研究相比存在较少的偏差，部分是由于样本量较大。这得到了其他一些研究的结果和一些系统评价的支持，如Nagpal等人的研究其中合理确定了对中风患者进行不同类型干细胞疗法的安全性和可行性。
结论
中风患者的干细胞疗法是促进缺血性中风患者康复的潜在有效治疗策略。一些研究表明，干细胞疗法极大地改善了脑缺血患者的临床结果，导致学者们越来越关注干细胞疗法对缺血性中风患者的潜在益处。在这次系统评价中，我们证明通过任何途径对脑缺血患者进行干细胞治疗基本上是安全、有效和可行的。然而，需要更多的研究来制定干细胞移植方案，涉及细胞类型、中风类型、中风阶段、给药途径、细胞剂量、细胞来源、时间窗口、患者人口统计（年龄、性别、种族）、以及联合治疗的可能性。从本质上讲，迫切需要更多的研究来促进干细胞移植在中风，特别是缺血性中风患者中的临床应用。
参考资料：
Abdullahi A, Abdullahi I, Sarmast S T, et al. (February 04, 2021) Stem Cell Therapies for Ischemic Stroke: A Systematic Review. Cureus 13(2): e13139. doi:10.7759/cureus.13139
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