干细胞治疗缺血性中风的临床结果和安全性

背景：一些关于干细胞施用的报告证明它是改善缺血性中风患者神经功能的理想治疗方法。然而，一些研究也显示出令人失望的结果，一些研究报告称，几个不同参数之间没有统计上显着的改善。还出现了与安全和非科学方面（例如道德）相关的一些挑战。

介绍：缺血性中风是中风的主要亚型，约占所有中风病例的70%（美国为85-87%），其余的是由脑内或蛛网膜下腔出血引起的。当由于血栓形成或栓塞导致脑血管突然失血，导致神经功能丧失时，就会发生缺血性中风。 除了对个人造成衰弱影响外，中风还对全世界的卫生资源造成重大的经济负担。尽管大多数中风患者在事件发生后的第一年都存活了下来，但超过10%的人经历了长期残疾。

由于这些残疾，标准干预措施（包括静脉溶栓和机械血管内血栓取出）已被证明可以改善结果，包括生存率和残余残疾。然而，效果是时间依赖性的，需要立即对缺血性中风患者进行治疗，以防止出现更糟糕的结果。即使在专门的中风中心，也只有约10%的中风患者能够立即接受中风血运重建治疗。

静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂是目前唯一批准用于缺血性中风干预的物质，其疗效时间窗很窄，仅为4.5小时，据报道只有高达5%的患者能够接受这种治疗。鉴于这些挑战，进一步的研究、开发时间窗更宽且不太严格的新治疗方法以及侵入性较小的方法对于改善缺血性中风患者的预后至关重要。

最近，干细胞给药的报道不断出现，表明它是改善缺血性中风患者神经功能的理想治疗方法。干细胞疗法已被证明可以促进内源性神经保护和大脑修复过程，包括免疫调节、神经元、血管和神经胶质重塑。

动物研究证明，各种类型的干细胞能够改善脑中风后发生的神经功能。而且，各种临床试验也显示出有希望的结果，表明干细胞治疗是可行的、安全的，并且可以促进缺血性中风患者的康复。然而，一些研究也显示出不同的结果，其中一些研究报告在几个不同的参数上没有统计上显着的改善。此外，在实现干细胞治疗的过程中还存在一些挑战，即安全性以及其他非科学挑战，包括需要复杂的监管审批、高昂的生产成本、保存和细胞转移。

我们进行了系统回顾和荟萃分析，以评估干细胞治疗后缺血性中风患者的临床结果。为了探索未来的假设，重要的是进行这项系统评价，以获得干细胞治疗缺血性中风病例疗效的基本信息和数据。还有必要在决策过程中帮助临床医生和利益相关者确定是否需要推广缺血性中风患者的干细胞治疗，并确定其益处和相关挑战。

方法：我们进行了系统回顾和荟萃分析，以评估干细胞治疗对缺血性中风患者临床结果的影响。根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行了系统评价和荟萃分析。对PubMed、Scopus和 Cochrane数据库进行了彻底的文献检索。文章根据PRISMA协议进行系统筛选并进行全面审核。总共纳入并审查了19篇有关缺血途径干细胞治疗的出版物。疗效结果通过美国国立卫生研究院卒中量表、改良兰金量表或巴塞尔指数来衡量。

结果

总共确定并筛选了173项研究。其中，31项研究进行了资格评估，19项研究纳入定性审查，荟萃分析中纳入了四项研究。[表格1]显示了纳入研究的摘要。

人口统计结果

该评价中的19项研究纳入了800名患者，中位年龄为60.5岁（范围30-85岁）。该研究中男性参与者占主导地位，其中236名参与者（62.26%）为男性，而女性为143名（37.73%）。

然后将患者分为两组：实验/治疗组（379名患者）和未接受干细胞治疗的对照组（421名患者）。19项不同的研究报告了467次不良事件。在这467起记录的不良事件中，有103起 (27.18%) 是严重的。结果摘要显示在表2。

偏差风险分析

所涉及研究的偏倚风险评估通过非随机研究的ROBINS-I和RoB2工具进行测量。结果显示在[图2和3]。

(a)，使用ROBINS-I对每项研究中的非随机研究进行偏倚风险评估。
(b)，使用ROBINS-I进行非随机研究的偏倚风险评估结果的比例。

(a) 使用RoB2对每项研究中的随机研究进行偏倚风险评估。
(b) 使用RoB2进行随机研究的偏倚风险评估结果的比例。

干细胞与对照组结果比较

在本次综述纳入的所有19项研究中，有4项（21.05%）研究能够纳入通过NIHSS、mRS和BI测量的治疗后 6、12和24个月神经学结果的定量分析，分别。在测量基线神经功能时，对接受干细胞治疗和未接受干细胞治疗的患者进行比较。

6个月结果

6个月NIHSS

在荟萃分析中纳入的四项研究中，通过计算基线评分和治疗后6个月评分之间的平均差值，有3项研究符合NIHSS评分改善分析的条件。进行评估是为了评估6个月后干细胞治疗组和对照组的平均NIHSS评分的差异。结果显示干细胞治疗组呈良好趋势。完整分析的结果（包括图表）显示在[图4]。

6个月的mRS

在mRS评分改善的分析中，荟萃分析中包含的四分之三的研究提供了必要的数据，以便可以计算基线评分和治疗后6个月评分之间的平均差异。该评估评估了观察6个月后干细胞治疗组和对照组mRS评分的平均差异。尽管不具有统计学显着性，但两组之间的差异表明接受干细胞治疗的患者获得了更有利的结果。如显示在[图5]。

6个月的BI

就治疗后6个月BI评分的改善而言，荟萃分析中包含的四项研究中，三项研究提供了可提取的计算数据。该分析评估了干细胞治疗组和对照组6个月后平均BI评分的差异。分析表明，接受干细胞治疗的患者获得了更有利的结果，[图6]显示了观察6个月后BI差异的定量分析。

12个月结果

12个月NIHSS

从纳入荟萃分析的四项研究中，可以通过计算12个月基线和治疗后之间的平均差异来分析两项研究，以分析NIHSS评分的改善情况。这两项研究的分析表明，与对照组相比，干细胞治疗的结果更为有利（如第12个月的NIHSS评分所示），如[图7]。

12个月的mRS

荟萃分析中包含的四项研究中有两项能够通过计算基线和治疗后12个月mRS评分之间的平均差来分析以确定mRS评分的改善情况。从这两项研究中，对干细胞治疗组和对照组之间第12个月mRS评分平均差异的荟萃分析表明，接受干细胞治疗的组在统计学上有更有利的趋势。该结果显示在[图8]。

24个月结果

24个月NIHSS

通过计算基线评分和24个月治疗后评分之间的平均差异，对荟萃分析中包含的四项研究中的两项进行了关于NIHSS评分改善的评估。每项研究都得出了不同的结论，汇总分析表明结果在统计学上不显着，与对照组相比，结果略微支持干细胞治疗。分析的森林图显示在[图9]。

24个月mRS

荟萃分析中四项研究中的两项能够分析基线和24个月治疗后mRS评分之间的平均差异。获得的分析结果表明，与未接受干细胞治疗的患者相比，接受干细胞治疗的患者具有更有利的结果。但统计分析证明，这一结果没有统计学意义。分析图如图[图10]。

24个月的BI

在荟萃分析中纳入的所有四项研究中，通过计算基线和24个月治疗后评分之间的平均差异，两项研究能够纳入BI评分改善的荟萃分析中。经过24个月的观察，这两项研究的汇总分析显示，各组之间的结果在统计学上无显着差异。结果显示，与对照组相比，接受干细胞治疗的患者的结果稍好一些，尽管没有达到显着性。该分析的森林图显示在[图11]。

讨论

干细胞治疗后的结果改善

6个月结果

通过将干细胞组与对照组进行比较，测量治疗后6、12和24个月的结果改善情况。对NIHSS6个月改善的分析表明，干细胞组取得了良好的结果。荟萃分析中包含的三项研究也显示出干细胞组的良好结果。因此，与对照组相比，干细胞治疗在6个月后可以显示出神经功能缺陷的显着改善，从而表明大脑中发生了显着的神经组织修复，而大脑是干细胞治疗的主要目标。

至于6个月后mRS分析的改善，趋势也显示出对干细胞组有利的结果。森林图分析表明 Jaillard等人的研究。（2020）是三项研究中唯一一项表明对照组结果更有利的研究。这与之前的随机对照试验的结果一致，该随机对照试验也通过静脉途径应用了间充质干细胞（MSC）治疗。然而，MSC给药前的延迟可能是相关的，因为治疗组1年时的BI评分有所改善，在另一项研究中，治疗组在中风发作后36小时进行了细胞治疗。

对6个月后BI评分改善的分析显示，干细胞组的结果更为有利，尽管这一数字也没有统计学意义。金等人的研究。（2017）显示对照组结果良好，而另外两项研究显示干细胞组结果良好。在Jin等人的研究中，24个月后发现功能性神经系统结果有所改善。研究中使用的移植单核细胞改善了几年后的预后。这种延迟疗效的具体机制尚不清楚；然而，据推测，骨髓源性单核细胞（BM-MNC）产生新的神经元和神经胶质细胞后，它们需要时间与其他神经元连接，但这些假设需要进一步的体外测试来验证。

12个月结果

12个月的NIHSS结果分析显示干细胞组取得了良好的结果，尽管这些结果没有统计学意义。需要谨慎解释该分析的结果；然而，因为只有两项研究对这项12个月的NIHSS分析进行了荟萃分析。金等人显示了对照组的良好结果。如前所述，本研究中使用BM-MNC细胞功效延迟的解释被推测是因为它需要更长的时间才能接触受损的神经元细胞（并对受损的神经元细胞产生治疗作用）。

同样，对12个月mRS评分的分析显示，与对照组相比，干细胞组的结果在统计学上更显着。两项纳入的研究都显示了这些结果。Chen等人的研究结果表明mRS从基线到6个月（包括长达12个月）有显着改善。与 NIHSS和其他神经学改善测试结果结合起来，这支持了本研究的结论，因为本研究提供了第一个明确的证据，表明自体干细胞的脑内植入可以对中风偏瘫肢体的运动功能提供显着的持续改善患者。

24个月结果

24个月NIHSS评分的结果分析显示干细胞组的结果更有利，但没有统计学意义。该分析的结果也需要谨慎解释，因为只有两项研究对这项24个月的NIHSS分析进行了荟萃分析。在24个月的分析中，Jin等人的研究。NIHSS评分仍然没有改善，但干细胞组在36个月后出现显着改善，从而支持了研究人员之前提到的延迟干细胞神经元接触的假设。

24个月后对mRS评分改善的定量分析显示，与对照组相比，干细胞组的结果更好，尽管这没有统计学意义。这两项研究都显示了干细胞群体的趋势，但Jaillard等人显示结果不显着。在24个月的BI分析中发现了更令人失望的结果，该分析显示出对对照组有利的趋势，尽管这在统计上并不显着。Jaillard等人的研究显示了对照组的良好结果。

这两项分析的结果支持了Jaillard等人的研究结果。先前描述过延迟MSC给药可能会影响结果。尽管这项研究显示了干细胞治疗结果延迟持续改善的假设的证据，正如我们在mRS中看到的那样，24个月后有利于干细胞组，尽管它仍然微不足道。

不良事件

在本次审查选择的研究中，总共报告了467起不良事件；其中103起不良事件为严重不良事件，占 27.18%。尽管存在这一限制，但大多数研究报告称，干细胞疗法作为中风病例的治疗方法是安全的。此外，一些报告的不良事件与手术相关，而不是由于干细胞给药本身所致。这一观察结果与之前大多数研究的结果一致，其中大多数干细胞治疗试验除了对改善功能结果的影响外都是安全的。安全性本身取决于多种因素，包括宿主和干细胞本身。事实上，类型、来源、剂量、输送途径以及从中风发作到干细胞施用的时间都有助于中风患者干细胞治疗的安全性和结果。 

结论

根据我们的审查，干细胞治疗中风病例的结果比单独标准保守治疗更好，尽管我们的分析表明许多因素会影响结果，并且只有几个月后才能看到显着效果。这项研究的结果表明，干细胞疗法具有良好的疗效，并且严重不良事件发生率相对较低。然而，需要进行更大规模、更有针对性的研究来比较干细胞疗法和传统疗法的结果，以加强我们的结论。此类研究需要比较干细胞给药途径、干细胞类型、中风发病到干预的时间以及干细胞剂量，因为之前没有研究直接比较这些因素。

参考资料：

Andhika Tomy Permana1、Abdul Hafid Bajamal1、Muhammad Arifin Parenrengi1、Nur Setiawan Suroto1、Pudji Lestari2、Asra Al Fauzi1。干细胞治疗缺血性中风的临床结果和安全性：系统评价和荟萃分析。2022 年 5 月 20 日；13:206

文章网址： Andhika Tomy Permana1、Abdul Hafid Bajamal1、Muhammad Arifin Parenrengi1、Nur Setiawan Suroto1、Pudji Lestari2、Asra Al Fauzi1。干细胞治疗缺血性中风的临床结果和安全性：系统评价和荟萃分析。2022 年 5 月 20 日；13:206。可从：https://surgicalneurologyint.com/surgicalint-articles/clinical-outcome-and-safety-of-stem-cell-therapy-for-ischemic-中风-a-systematic-review-and-meta-analysis/

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