间充质干细胞治疗全身性风湿病的临床研究进展

系统性风湿性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和系统性硬化症，是累及多个器官和组织的慢性自身免疫性疾病。尽管最近在治疗方面取得了进展，但患者仍然会出现严重的发病率和残疾。由于MSCs的再生和免疫调节特性，基于间充质干/基质细胞 (MSC) 的疗法有望治疗全身性风湿病。

然而，要在临床实践中有效使用MSC，还需要克服一些挑战。这些挑战包括MSC采购、表征、标准化、安全性和有效性问题。

在这篇综述中，我们概述了基于MSC的全身性风湿病疗法的现状，强调了与其使用相关的挑战和局限性。我们还讨论了有助于克服局限性的新兴策略和新方法。最后，我们对间充质干细胞的系统性风湿病疗法的未来方向及其潜在的临床应用提供了见解。

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类风湿关节炎是一种慢性全身性疾病，主要影响肌肉骨骼系统，包括关节、肌腱和其他结缔组织，显着降低受影响者的生活质量。在过去十年中，RA靶向治疗领域取得了重大进展。近年来，RA的治疗选择范围有了显着扩展。这包括生物或靶向合成疾病缓解抗风湿药 (b/tsDMARD)，例如抗TNF-α阻滞剂、阿巴西普、托珠单抗和Janus激酶抑制剂。这些疗法在控制RA的症状和进展方面表现出显着的有效性。然而，尽管取得了进步，但这些疗法在某些患者中的有效性可能仍然不理想。此外，使用这些疗法可能会带来重大风险，例如增加对感染和恶性肿瘤的易感性。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其特征在于针对细胞核和细胞质抗原的自身抗体。这种疾病会导致多个系统发炎，并具有多种临床症状，病程不可预测，包括发作和改善。目前，SLE的主要治疗方法包括使用皮质类固醇和免疫抑制剂。然而，只有少数患者能获得长期缓解。重要的是，免疫抑制疗法往往无法预防一半以上患者的疾病复发，高剂量治疗甚至会增加严重感染和死亡的风险。鉴于与SLE相关的未满足医疗需求，包括疾病控制不充分、健康相关生活质量下降、合并症、大多数疗法的毒性和生存率下降，迫切需要新的治疗药物来应对这些挑战。

系统性硬化症是一种风湿性疾病，身体的免疫系统会无意中损伤小血管，导致皮肤和内脏广泛纤维化。这种情况会导致各种临床症状，从雷诺现象和疲劳等小问题到更严重的并发症，包括肺动脉高压和肺纤维化。导致SSc患者预后不良的一个重要因素是胶原蛋白在皮肤和各种器官（包括肺、心脏和肾脏）中的异常积累。不幸的是，以过度胶原蛋白沉积为特征的纤维化通常是不可逆的。目前，缺乏既安全又有效地控制受影响器官纤维化的SSc可用治疗方案。系统性风湿病具有复杂的病理生理学和多样的症状。因此，对于预后不良的病例，常规治疗可能无效，导致不可逆转的残疾和器官损伤。

最近研究的基于间充质干/基质细胞 (MSC) 的疗法有望治疗全身性风湿病。MSCs 很容易在体外分离和培养，它们的免疫特权允许将同种异体细胞转移给患者。

间充质干细胞的免疫调节特性

MSC具有免疫调节功能，可有效调节免疫反应。MSCs对T细胞的影响已得到广泛研究，并且已发现它们可通过多种机制调节T细胞反应。MSC抑制T细胞的增殖和活化，诱导抑制免疫反应的调节性T细胞 (Treg) 的产生，并促进幼稚T细胞分化为T辅助2 (Th2) 细胞，进一步抑制免疫反应。

此外，MSC可以通过调节其他免疫细胞（例如T细胞和树突状细胞）的功能来间接影响B细胞。MSC还通过减少促炎细胞因子和增加抗炎细胞因子的产生、促进抗炎巨噬细胞和调节性树突细胞的分化以及抑制巨噬细胞的吞噬活性来调节巨噬细胞和树突细胞的功能。总之，MSCs调节各种免疫细胞的能力使其有望用于治疗免疫相关疾病。它们在靶向免疫调节方面的潜力是一个令人兴奋的研究领域，对各种疾病有许多潜在的应用。

类风湿性关节炎

间充质干细胞在类风湿关节炎的治疗和作用方式

由于其免疫调节特性，MSC作为RA的潜在疗法而受到关注。体外研究在理解MSCs免疫调节特性的潜在机制及其在RA治疗中的应用潜力方面发挥了重要作用。这些研究表明，MSCs可以抑制免疫细胞激活，这与RA的发病机制有关。一项关于MSCs对树突状细胞影响的研究表明，树突状细胞通过激活T细胞在RA的发病机制中发挥作用，表明 MSCs可以抑制树突状细胞的分化和成熟。此外，MSC可以降低树突状细胞激活T细胞的能力。在另一项研究中，产生与RA相关的自身抗体的B细胞的增殖和分化可以被MSCs抑制 。

最近的临床前研究评估了MSCs在RA动物模型中的安全性和有效性，包括患有胶原性关节炎 (CIA) 的小鼠。在RA中，身体区分身体组织和异物的能力下降会激活攻击关节的T细胞，从而导致长期炎症。有人提出MSCs参与调节T细胞活性，包括抑制T细胞增殖和诱导Tregs激活。

最近间充质干细胞治疗类风湿关节炎的临床应用

根据最近的临床试验，干细胞疗法可能对RA患者有效（表1）。一项 I/IIa期临床试验表明，IA自体BM-MSCs注射可以安全有效地减轻RA患者的关节疼痛和肿胀，改善关节功能。作为全身输注的治疗，关于 IV同种异体UC-MSCs在活动性RA患者中的影响的临床试验的成功结果被报道。

出版年份	间充质干细胞来源	患者	给药途径和剂量	结果	严重不良事件	参考
2013	同种异体UC	136（MSC）对比 36（对照）	IV，单次或两次，4 × 10 7 个细胞	（仅限 MSCs 组） ↓：CRP、RF、DAS28、HAQ TNF-α、IL-6 ↑：Tregs	–	[ 28 ]
2017年	同种异体AT	46 (MSCs) 对比 7 (对照)	IV，三次，1或2或4×10 6 个细胞/kg	只是 ACR20 反应中临床疗效的趋势	腔隙性脑梗死1例	[ 31 ]
2018	自体骨髓	15 (MSCs) 对比 15 (对照)	IA，单个， 4 × 10 7个细胞	改善的 WOMAC、VAS 但是，没有显着持续超过 12 个月。	–	[ 27 ]
2018	同种异体UC	52（MSC）对比 53（对照）	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	（MSCs 应答者） 初始 IFN-γ↑ -> IL-10↑、Treg/TH17↑	–	[ 32 ]
2019	同种异体UC	64 (MSCs)	IV，单个， 4 × 10 7 个细胞	（1年） ↓：ESR、CRP、RF、DAS28、HAQ （3年） ↓：ESR、CRP、RF、抗CCP、DAS28、HAQ	–	[ 30 ]
2019	自体骨髓	9（间充质干细胞）	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	↓: DAS28, VAS ↑: Treg/TH17	–	[ 29 ]
2019	自体骨髓	13 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	↓：VAS，CXCL8/12/13 但是，没有持续超过 12 个月。	–	[ 33 ]
2020	同种异体UC	32 (MSCs) 对比 31 (MSCs+IFN-γ)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	(MSCs+ IFN-γ > MSCs) ↓: ESR, CRP, RF ↑: Treg/TH17	–	[ 34 ]
2020	自体骨髓	13 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	↑：FOXP3表达，TGF-β1，IL-10	–	[ 35 ]
2020	自体骨髓	13 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	↓：CD19+ B 细胞，BAFF，APRIL	–	[ 36 ]
2022年	自体AT	15 (MSCs)	IV，单个， 2 × 10 8个细胞	↓：肿胀/压痛关节计数	–	[ 37 ]

同样，Ghoryani等人发表了关于IV自体BM-MSCs对难治性RA患者影响的成功临床试验结果。结果表明，在对难治性RA患者进行间充质干细胞的治疗12个月后，Th17细胞数量、疾病活动评分28-红细胞沉降率 (DAS28-ESR) 和视觉模拟量表 (VAS) 显着减少。

另一项评估IV同种异体人UC-MSCs在活动性RA患者中的安全性和有效性的临床试验揭示了长期有益效果。结果表明，该疗法安全且耐受性良好，在3年内显着改善了疾病活动度、关节功能和生活质量。本节中的临床试验表明，自体和同种异体MSC移植对难治性RA患者是安全有效的。然而，需要更多的研究来确定细胞剂量、给药途径和治疗时间以获得最佳疗效和长期安全性。

系统性红斑狼疮

间充质干细胞在系统性红斑狼疮的治疗和作用方式

SLE的病因学尚不明确。然而，各种免疫细胞和细胞因子的失调参与其发病机制。在SLE中，浆细胞样树突状细胞 (pDC) 刺激未成熟的B细胞转变为浆细胞。当B细胞过度激活并产生大量自身抗体时，会导致皮肤、关节和肾脏等内脏器官等多个器官发生炎症。

根据几项研究，MSC可以通过阻碍B细胞分化和增殖来控制SLE的活动。在狼疮性肾炎小鼠模型中，人牙龈来源的MSCs通过体外和体内的CD39-CD73通路抑制B细胞活性，从而改善蛋白尿和肾炎的组织病理学评分。此外，注射人BM-MSCs可抑制肾小球肾炎，降低自身抗体产生，减少蛋白尿，并提高NZM/W F1小鼠的存活率。这是通过抑制Tfh细胞发育实现的。

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床应用

已经完成了间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的几项临床试验（表2）。在SLE患者中使用自体MSC的第一项研究未观察到临床益处。

出版年份	间充质干细胞来源	患者	给药途径和剂量	结果	严重不良事件	参考
2010	同种异体骨髓	15 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	↓：SLEDAI 评分、蛋白尿、抗 dsDNA 2 名患者在 1 年时蛋白尿复发 。	–	[ 48 ]
2010	同种异体UC	16 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	（8个月） SLEDAI评分和肾功能的改善	–	[ 49 ]
2013	同种异体 BM 或 UC	87 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	（4 年） 缓解率：50% 复发率：23%	–	[ 52 ]
2014	同种异体UC	40 (MSCs)	IV，两次， 1 × 10 6 个细胞/kg	（12个月） ↓：SLEDAI评分、BILAG指数、血清Cr、BUN、Anti-dsDNA ↑：血清白蛋白和C3	–	[ 53 ]
2014	同种异体 BM 或 UC	81 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	（1 年时） 缓解率：60.5% 复发率：22.4% ↓：SLEDAI 评分，BILAG 指数	–	[ 54 ]
2017年	同种异体UC	9（间充质干细胞）	IV，两次， 1 × 10 6 个细胞/kg	（6 岁时） 长期良好的安全性。	–	[ 55 ]
2017年	同种异体UC	12（间充质干细胞）对比 6（安慰剂）	IV，两次， 2 × 10 8个细胞	没有积极作用。	1例肺炎	[ 56 ]
2018	同种异体骨髓	3（间充质干细胞）	IV，单个， 1.5 × 10 6 个细胞/kg	↓：SLEDAI 评分，蛋白尿	–	[ 50 ]
2022年	同种异体AT	9（间充质干细胞）	IV，单个， 2 × 10 6 个细胞/kg	（3 个月时） 完全反应：33.3% 部分反应：44.4% （6 个月时） ↓：SLEDAI 分数（12 个月时略有增加）	–	[ 51 ]
2022年	同种异体骨髓	6 (MSCs)	IV, 两次, 2~3 × 10 6 个细胞/kg	最大耐受剂量： 3 × 10 6 个细胞/kg	–	[ 57 ]
2022年	同种异体UC	6 (MSCs)	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	（1 年） SRI-4：83.3% ↓：CD27IgD 双阴性 B 细胞，抗 dsDNA ↑：GARP-TGFβ	–	[ 58 ]

然而，在另一项研究中，15名活动性和难治性SLE患者接受异基因 MSC移植治疗，所有患者均获得疾病缓解。一年内，观察到SLE疾病活动评分（SLEDAI评分）、抗dsDNA水平和24小时蛋白尿水平显着下降。

两项临床研究评估了在难治性SLE患者中静脉注射同种异体 BM-MSC和UC-MSC的结果。他们证明，同种异体MSCs显着改善了严重狼疮患者的疾病缓解和肾功能，并减少了自身抗体，并且对常规治疗的反应有限。

2022年发表的一项研究报告了一项I期临床试验的结果，该试验调查了使用单剂量同种异体AT-MSCs输注治疗难治性狼疮性肾炎的安全性和可行性。该研究观察到该治疗是安全且耐受性良好的。然而，蛋白尿和SLE的最显着有益效果分别出现在一个月和六个月后。因此，单次 AD-MSC剂量可能不足以使难治性LN长期缓解。

大多数临床研究表明，MSC治疗SLE是有效的，但取得了不同程度的成功。这些MSC疗法有效性的可变性可能归因于诸如使用的MSC的数量和种类、治疗前患者的健康状况以及同时使用其他免疫抑制剂等因素。大多数SLE临床试验涉及单次MSC剂量，结果不一致。因此，需要更大规模的研究来确定产生有利结果的最佳剂量。

系统性硬化症

间充质干细胞在系统性硬化症中SSc中的治疗和作用方式

研究表明，遗传易感性和环境因素的结合可导致SSc发作，损害内皮细胞，损伤小血管，激活免疫系统，并引起组织纤维化。活化的B细胞和T细胞释放的细胞因子导致内皮细胞转化为肌成纤维细胞。当肌成纤维细胞产生过多的胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白时，就会发生纤维化。考虑到MSC的血管生成特性和免疫调节作用，MSC可能是治疗SSc的有前途的候选者。

间充质干细胞治疗系统性硬化症的临床应用

研究人员最近研究了MSC在治疗SSc患者中的应用（表3）。一项开放的Ⅰ期临床试验报告了自体血管基质成分 (SVF) 注射液在SSc患者手中的安全性和潜在疗效。六个月后，观察到手部症状显着改善，包括疼痛、水肿和雷诺现象。

出版年份	间充质干细胞来源	样本量和目标	给药途径	结果	严重不良事件	参考
2011年	同种异体骨髓	5、扩散型SSc	IV，单个， 1 × 10 6 个细胞/kg	MRSS略有改善。	–	[ 75 ]
2017年	SVF	12, SSc, 手部功能障碍	SC	改善手痛、手指水肿、雷诺现象	–	[ 70 ]
2017年	含 PRP 的自体 AT	7, SSc, 口面部纤维化	SC	改善口周纤维化。	–	[ 76 ]
2017年	同种异体UC	14、弥散型 SSc（3 个带 ILD）	IV，单个，1 × 10 6 个细胞/kg（结合血浆置换）	改进 MRSS 和 ILD。 ↓：抗Scl70抗体、TGF-β、VEGF	–	[ 74 ]
2019	自体AT	62, SSc, 口面部纤维化	SC	改善口周纤维化。	伤口感染1例	[ 77 ]
2019	自体AT	38 例 SSc，指端溃疡 （25 例治疗组 vs. 13 例安慰剂组）	SC	所有治疗组的缺血性指端溃疡均有改善。 ↓：疼痛 ↑：手指毛细血管。	–	[ 78 ]
2020	SVF	18, SSc, 手部功能障碍	SC，单个， 3.61 × 10 6 个细胞（平均）	改善皮肤纤维化、手水肿、活动性溃疡。	–	[ 79 ]
2022年	SVF	40 SSc，手部功能障碍 （20 治疗 vs. 20 安慰剂）	SC	两组之间没有区别。	–	[ 71 ]
2022年	自体AT	88 名 SSc，手部功能障碍 （48 名治疗组与 40 名安慰剂组）	SC	两组之间没有区别。	治疗组吸入性肺炎1例	[ 80 ]

一项长期随访22-30个月的研究证实了相同的结果。因此，皮下注射SVF被确定为一种潜在有效的SSc疗法。然而，在最近的一项双盲、多中心II期试验中，AD-SVF注射组 (n=20) 和安慰剂组 (n=20) 之间的手部功能没有显着差异。因此，应该对具有同质 SSc 表型的更大人群进行研究，以准确评估AD-SVF注射的优势。

在对接受IVBM-MSC输注治疗进行性弥漫性SSc的患者进行的第一项研究中，疼痛性溃疡的数量减少了。发表了一项关于20名SSc患者静脉输注BM-MSC的研究。结果表明其安全性，20名患者中有15名的皮肤增厚得到改善。

一项临床试验调查了血浆置换和基于异基因MSC的联合疗法对SSc的潜在益处。结果显示，在治疗后6个月，皮肤厚度、肺功能和生活质量显着改善，这种改善可持续长达18个月。此外，该疗法耐受性良好，未报告严重不良事件。

I期和II期研究调查了MSCs在局部和系统上的使用，并报告了它们在稳定或改善SSc方面的一般安全性和潜在有效性。全身性MSC给药可能适用于弥漫性皮肤增厚和内脏器官纤维化，例如间质性肺病。另一方面，基于局部MSC的疗法已被用于治疗手指溃疡和皮肤纤维化，特别是口周，改善血管形成和弹性。这些方法可以作为难治性疾病标准药物治疗的辅助治疗。然而，需要进一步的研究来评估MSC植入或输注对SSc患者的长期影响和持久性。

结论

基于间充质干细胞的疗法有可能治疗系统性风湿病。然而，有几个挑战需要解决。主要的障碍包括异质性、免疫原性、稳定性和迁移的功能。尽管有这些挑战，人们正在探索新的方法，如使用转基因细胞和EVs，以克服局限性并提高这些治疗的疗效。正在进行的研究继续探索间充质干细胞疗法对系统性风湿病的疗效。

目前正在进行临床试验，以进一步评估间充质干细胞疗法对系统性风湿病的安全性和有效性。然而，仍有必要进行更多的研究，以确定其全部潜力并确保其安全性。

为了确保间充质干细胞疗法的安全性，通常要进行一系列的测试。这些测试程序包括筛查捐赠者的传染病和基因异常，评估干细胞的质量和活力，并验证其身份。在治疗之前，患者可能会接受一系列的体检和评估，以确定他们是否适合接受治疗。

此外，在治疗期间和治疗后密切监测病人，及时发现任何潜在的不良反应，确保病人的安全是非常重要的。因此，基于间充质干细胞的疗法可能是管理系统性风湿病的希望，为患者提供更安全和更有效的传统治疗方法的替代方案（图1）。

总之，考虑到人们对间充质干细胞疗效的了解越来越多，以及解决现有局限性的新技术的发展，基于间充质干细胞的治疗作为难治性系统性风湿病的潜在解决方案，具有重大前景。

参考资料：Lee B-W, Kwok S-K. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Based Therapies in Systemic Rheumatic Disease: From Challenges to New Approaches for Overcoming Restrictions. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(12):10161. https://doi.org/10.3390/ijms241210161

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