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干细胞治疗脑损伤的第一阶段结果“出炉”,其安全性和有效性如何?

创伤性脑损伤 (TBI) 的特征是,由于创伤后损伤导致大脑正常功能中断,这可能会导致严重的身体、认知和情感障碍。干细胞移植已成为治疗创伤性脑损伤的一种新方法,因为它有可能阻止大脑退化并促进新细胞的再生。华通氏胶衍生的间充质干细胞 (WJ-MSC) 最近在神经功能缺损的功能恢复中显示出有益作用。

近日,世界干细胞杂志刊发了一篇名为“Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study”的文章。

干细胞治疗脑损伤的第一阶段结果“出炉”,其安全性和有效性如何?

文章指出创伤性脑损伤 (TBI) 是一种特别影响年轻人群并导致严重神经功能障碍的疾病。目前的治疗方案无法为患者带来希望的改善。因此,许多研究正在对TBI的新治疗方案进行研究。在我们的I期研究中,我们提供的数据表明间充质干细胞应用可以成为创伤性脑损伤患者群体安全有效的治疗选择

干细胞治疗脑损伤的第一阶段结果“出炉”,其安全性和有效性如何?

创伤性脑损伤的特征、发病机制、治疗方法

创伤性脑损伤 (TBI) 的特征是因创伤后损伤导致大脑正常功能紊乱,可能导致严重的身体、认知和情绪障碍。TBI被定义为由外力引起的大脑功能改变或其他大脑病变证据。总体而言,包括急诊就诊、住院和死亡在内,TBI的年发病率约为每100,000人823人。每年,全球有超过5000万患者及其照顾他们的家属患有TBI。TBI最常发生在儿童早期(0-4岁)和青年期(15-24岁)。其第二个高峰发生在老年人(>65 岁)。通常,TBI的两个主要原因是跌倒和机动车事故。

TBI的发病机制源于原发性损伤和随后的继发性损伤,可导致永久性或暂时性神经损伤。原发性损伤是直接作用于脑组织的外力。继发性损伤可能发生在原发性损伤数分钟或数天后,涉及炎症、分子和化学病理生理过程,导致进一步的脑损伤。因此,尽管对原发性和继发性损伤进行了适当的治疗,但一些患者的最终状况是脑压迫和死亡。

尽管有手术和药物治疗,但很明显,创伤性脑损伤需要新的治疗方法。新的治疗方法之一是干细胞应用。从文献中可以看出,自2001年以来,已经对创伤性脑损伤患者进行了各种干细胞研究。TBI的临床研究使用不同的细胞来源进行移植,包括间充质干细胞 (MSC)  。MSC具有修复受损脑组织的“旁观者效应”能力。在MSC中,华通胶衍生的MSC (WJ-MSC) 具有许多优点,例如它们丰富、易于以微创的方式获得,并且易于培养到足够数量以进行移植,而不存在同种异体移植的伦理问题。

这里我们介绍了6名因交通事故而遭受创伤性脑损伤的患者,其中4名男性和2名女性。他们接受了鞘内 (it)、肌肉内 (im) 和静脉内 (iv) 移植WJ-MSC;TBI后6个月至4年,以克服因受伤而残留的缺陷。

方法:我们介绍了6名患有TBI的患者,其中4名男性和2名女性,年龄在21至27岁之间。这6名患者接受了6次鞘内、肌肉内 (im) 和静脉内WJ-MSC移植,每种应用途径的目标剂量为1×106/kg。使用改良 Ashworth量表 (MAS) 评估痉挛,根据医学研究委员会肌肉强度量表评估运动功能,通过功能独立性测量 (FIM) 量表和卡诺夫斯基体能状态量表评估生活质量。

干细胞治疗创伤性脑损伤的第一阶段的初步结果

安全和不良事件

在六名患者中,注射过程耐受性良好,未报告与注射相关的严重不良事件。相反,我们的患者仅经历了早期和短暂的并发症,包括低热、轻度头痛和因肌肉注射引起的肌肉疼痛。幸运的是,这些问题在24小时内得到解决。未观察到神经性疼痛、继发感染、尿路感染和皮肤压疮。在一年的随访期间,未报告其他安全问题或不良事件。没有证据表明输液对心脏、肺、血液、肝脏、肾脏或神经器官系统有毒性。没有死亡病例。

FIM量表评分

使用FIM量表(包括运动和认知评估)评估发现,生活质量显著提高。图1A显示了患者FIM运动和认知评分值前测和后测平均值变化的可视化分析。虽然干预后患者的FIM认知评分值持续增加,但运动评分值增加非常小。

图1:患者手术前、术后1周,术后1个月、2个月、6个月和1年时功能独立性测量运动和认知评分值及改良Ashworth评分左右值平均分的变化。
图1:患者手术前、术后1周,术后1个月、2个月、6个月和1年时功能独立性测量运动和认知评分值及改良Ashworth评分左右值平均分的变化。

A:患者手术前、术后1周,术后1个月、2个月、6个月和1年 时功能独立性测量运动和认知评分值平均分的变化;

B:患者手术前、术后1周,术后1个月、2 个月、 6个月和1年时改良Ashworth评分左右值平均分的变化。FIM :功能独立性测量。

表3和表4显示了干预前后患者FIM运动评分值变化的Friedman检验结果。根据表3的分析,干预前后参与者的FIM运动评分值的差异具有统计学意义。分析结果显示,术前与术后1周、术后1个月、术后2个月、术后4个月之间存在差异。术后12个月与术后12个月比较差异均无统计学意义。

表3:干预前后患者功能独立性测量运动评分值变化的Friedman检验结果。
表3:干预前后患者功能独立性测量运动评分值变化的Friedman检验结果。
表4:每位患者的功能独立性测量运动评分值。
表4:每位患者的功能独立性测量运动评分值。

表5和表6显示了干预前后患者FIM认知评分值变化的Friedman检验结果。根据表5的分析,干预前后受试者的FIM认知评分值的差异具有统计学意义。该分析的结果是,术前和术后1周之间没有显著差异;术后1个月、术后2个月、术后4个月和术后12个月均存在显著差异。因此,虽然参与者在干预后第一周的FIM认知评分没有显著差异,但在第一个月及之后均有显著增加。

表5:干预前后患者功能独立性测量认知评分值变化的Friedman检验结果。
表5:干预前后患者功能独立性测量认知评分值变化的Friedman检验结果。
表6:每位患者的功能独立性测量认知评分值。
表6:每位患者的功能独立性测量认知评分值。

改良Ashworth和MRC肌肉强度量表

两侧MAS评分相似。图1B显示了对患者术前和术后MAS右侧和左侧值变化的可视化分析。观察到干预后患者的MAS右侧和左侧值持续下降。表7和表8显示了干预前后患者MAS右侧值变化的Friedman检验结果。

根据表7的分析,干预前后参与者MAS右侧值的差异具有统计学意义。作为这项分析的结果,术前和术后1周之间没有显着差异;术后1个月,术后2个月、术后4个月和术后12个月的MAS评分均存在显著差异。

因此,虽然参与者在干预后第一周的MAS右侧评分没有显著差异,但在第一个月及之后的评分均显著下降。

表7:Friedman检验结果显示患者干预前后改良Ashworth评分正确值的变化。
表7:Friedman检验结果显示患者干预前后改良Ashworth评分正确值的变化。
表8:每位患者的改良Ashworth评分正确值。
表8:每位患者的改良Ashworth评分正确值。

表9和表10显示了干预前后患者MAS left值变化的Friedman检验结果。根据表9的分析,干预前后参与者的MAS left值差异具有统计学意义。该分析的结果是,前测和后测第1周之间没有显著差异;后测第1个月、后测第2个月、后测第4个月与后测第12个月相比均存在显著差异,说明干预后第一周被试的MAS剩余分数没有显著差异,但干预后第一个月及以后被试的MAS剩余分数均显著下降。

表9:干预前后患者改良Ashworth评分左值变化的Friedman检验结果。
表9:干预前后患者改良Ashworth评分左值变化的Friedman检验结果。
表10:每位患者的改良Ashworth评分左值。

表10:每位患者的改良Ashworth评分左值。

图2显示了患者术前和术后MRC肌肉力量量表右值和左值平均值变化的可视化分析。结果显示,干预后,患者的MRC肌肉力量量表右值和左值普遍增加,但幅度不大。表11和表12显示了干预前后患者MRC肌肉力量量表右值变化的Friedman检验结果。

图2:手术前、手术后第1周、第1个月、第2个月、第6个月和第1年患者平均评分的变化
图2:手术前、手术后第1周、第1个月、第2个月、第6个月和第1年患者平均评分的变化
表11:通过Friedman检验结果观察了干预前后患者医学研究委员会肌肉力量量表正确值的变化。
表11:通过Friedman检验结果观察了干预前后患者医学研究委员会肌肉力量量表正确值的变化。
表12:医学研究委员会肌肉强度量表每个患者的正确值。
表12:医学研究委员会肌肉强度量表每个患者的正确值。

表13和表14显示了干预前后患者MRC肌肉力量量表左值变化的Friedman检验结果。根据表13的分析,干预前后参与者的MRC肌肉力量量表左值差异具有统计学意义分析结果表明,前测和后测第1周、后测第1个月、后测第2个月、后测第4个月和后测第12个月存在差异。

表13:通过Friedman检验结果观察了干预前后患者医学研究委员会肌肉力量量表左值的变化。
表13:通过Friedman检验结果观察了干预前后患者医学研究委员会肌肉力量量表左值的变化。
表14:医学研究委员会每个患者的肌肉强度量表左值。
表14:医学研究委员会每个患者的肌肉强度量表左值。

卡氏体能状态量表

卡氏体能评分(KPS)等级从100到0,100代表“非常”健康,0代表死亡。图3显示了患者前测和后测KPS值平均值变化的可视化分析。结果显示,干预后,患者的KPS值普遍提高。表15和表16显示了干预前后患者KPS值变化的Friedman检验结果。

根据表15的分析,干预前后参与者的KPS值差异具有统计学意义。分析结果显示,干预前测试和干预后1周测试、干预后1个月测试和干预后2个月测试均无显著差异,但干预后4个月测试和干预后12个月测试之间存在显著差异。因此,尽管干预后2个月内参与者的KPS分数没有显著差异,但从第4个月起,分数显著下降。

图3:患者卡氏能力量表值的前测和后测平均值的变化。
图3:患者卡氏能力量表值的前测和后测平均值的变化。
表15:干预前后患者Karnofsky成绩量表值变化的Friedman检验结果。
表15:干预前后患者Karnofsky成绩量表值变化的Friedman检验结果。
表16:每位患者的卡氏量表值。

概况结果

我们的患者仅表现出早期、短暂的并发症,例如亚热、轻微头痛和因肌肉注射引起的肌肉疼痛,这些并发症在24小时内消退。在一年的随访中,没有报告其他安全问题或不良事件。与干预前后相比,这6名患者的认知能力、肌肉痉挛、肌肉力量、表现得分和精细运动技能均有所改善。

我们用来评估痉挛的MAS值在左侧和右侧均显著下降。FIM量表包括运动得分和认知得分,并在前测后测分析中显示显著增加。干预前后参与者的卡氏能力量表值的差异具有统计学意义。

干细胞治疗创伤性脑损伤的第一阶段的初步结果讨论

创伤性脑损伤后,脑损伤会导致缺血,引发无氧糖酵解。这一过程导致脑组织内血管和细胞结构的破坏,最终导致坏死和凋亡。虽然减压开颅术和药物治疗通常被建议用于TBI治疗,但它们并不能完全阻止疾病进展。然而,细胞移植有可能改变疾病的进程。干细胞具有分化和自我更新为成熟多能细胞的能力,起着至关重要的作用。

在TBI病例中,弥漫性轴突损伤会破坏髓鞘并影响神经传递,干细胞会迁移到损伤部位,介导炎症标志物并减少炎症。这些细胞还会分化为神经细胞和少突胶质细胞,促进受损轴突的髓鞘再生并增强神经通路。此外,干细胞还会分泌脑源性神经营养因子等因子,有助于神经保护和神经血管生成。MSC能够调节TBI诱发的脑炎症反应中的炎症相关免疫细胞和细胞因子。这为间充质干细胞移植的免疫调节作用机制提供了新的见解,对TBI后的功能性神经恢复具有重要意义。

临床前研究探索了各种干细胞类型和给药途径,表明细胞移植可能改善TBI患者的功能结果。在本研究中,患者的语言、认知能力、注意力、注意力、近期记忆、精细和粗大运动活动均有所改善。

写在最后

这项研究强调了间充质干细胞移植在治疗TBI方面的巨大潜力。细胞移植的疗效移植的效果很大程度上取决于其在宿主组织内细胞水平上的影响。值得注意的是,我们观察到TBI患者的运动和认知功能均得到改善,痉挛也得到减少。这些移植细胞在减轻宿主组织内的炎症和促进恢复(包括受损神经的再生)方面发挥着至关重要的作用。与神经康复相结合,细胞移植可显著促进慢性TBI患者的功能恢复,最终提高他们的整体生活质量。结果表明,受伤脑组织内的运动功能得到显著增强。

展望未来,应一丝不苟地开展全面的比较研究,探索不同的细胞类型和移植途径。严格的方法学试验(包括随机化、盲法策略和对照组)对于得出结论性结果至关重要。

参考资料:Kabatas S, Civelek E, Boyalı O, Sezen GB, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Karaöz E. Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study. World J Stem Cells 2024; 16(6): 641-655 URL: https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v16/i6/641.htm DOI: https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v16.i6.641

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