干细胞转换医学杂志：自体干细胞治疗难治性白癜风安全有效

近日，国际期刊杂志《Stem Cells Transl Med》发表了一篇《自体培养上皮移植治疗难治性白癜风的临床研究案例》。

最终结果概述：研究人员开发了一种改良的自体培养上皮移植（ACEG）技术用于白癜风治疗。ACEG在治疗726例患者中显示总有效率为82.81% (1754/2118)，与传统手术的52.69%相比，复色率高达64.87%。

值得注意的是，ACEG在治疗节段性白癜风、下肢病变、年龄≤18、稳定期>3年方面表现出更好的效果。临床研究表明自体干细胞治疗难治性白癜风是一种有希望的治疗方法。

什么是白癜风？

白癜风是一种以功能性黑色素细胞脱失为特征的获得性色素脱失性皮肤病。先天性免疫系统和适应性免疫系统都参与其中。没有一种理论能解释所有的白癜风表型，但对其自身免疫性质已达成共识。趋同理论 “认为，各种机制共同造成了黑色素细胞的破坏，从而导致了一致的临床结果。虽然白癜风不会致命，但它会给患者带来心理负担和社会排斥，严重影响患者的生活质量（QOL）。

白癜风的常规治疗包括光疗、局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂。然而，这些治疗方案只能为许多患者提供部分色素沉着。

手术干预是治疗对传统方法有抵抗力的难治性白癜风的主流疗法。

• 组织移植包括打孔移植、吸疱表皮移植（SBEG）和薄皮移植。
• 细胞移植有3种类型：培养表皮细胞悬液、非培养表皮细胞悬液和非培养滤泡细胞悬液。

最近的一项综合系统综述和荟萃分析涵盖了117项不同的研究和8776名患者，结果显示，各种手术干预措施单次治疗后色素沉着率超过90%和50%的比例分别为52.69%和81.01%。例如，由于正常表皮的面积有限，组织移植不适合大面积的白癜风，而细胞移植不易固定白癜风皮损，通常会导致身体特殊部位（如鼻子和嘴唇）的色素恢复不均匀。

为了克服这些限制，我们开发了一种在无血清和饲养层条件下改良的自体培养上皮移植（ACEG）技术。自2015年以来，我们已经应用该技术治疗了1000多名白癜风患者。为了获得有关该技术治疗难治性白癜风的有效性和安全性的实质性证据，我们进行了一项大样本量的临床研究。

方法

我们开发了一种改良的自体培养上皮移植（ACEG）技术用于白癜风治疗。这些患者在移植后完成了6个月的临床随访（图1）。2015年1月至2019年6月期间，我国共有726名白癜风患者接受了ACEG，并详细记录了患者特征和临床因素。使用广义线性混合模型，我们能够评估这些特征与色素沉着率之间的关联。

术后第6个月进行复色评估，分为优秀（90%-100%）、良好（≥50%且<90%）、一般（<50%且≥20%）、差（<20%）。为了量化治疗的有效性，有效率被定义为实现超过50%重新染色的患者比例。还记录了不良反应。

结果

自体培养上皮移植的患者特征和治疗效果

这项回顾性研究纳入了790名接受ACEG治疗的白癜风患者。缺乏数据或照片质量较差的患者以及无法联系到的患者被排除在外。

此外，还纳入了726名患者，总共2118个皮损接受ACEG治疗，其中包括347 名男性（47.8%）和379名女性（52.2%）图2）。平均年龄23.56±9.5岁，最小6岁，最大66岁。临床分型中，节段型460例（63.36%）。平均病程为8.43±7.35年。手术前，白癜风的稳定期为6个月至40年。

在接受ACEG治疗的726名患者队列中，总共观察到 2118个色素脱失病变。在这些病变中，1374个（64.87％）表现出良好的重沉着，而380个（17.94％）表现出良好的重沉着。治疗总有效率达82.81%。

治疗效果与性别、年龄、疾病类型、病变部位、病程、稳定期的相关性分析

2118处皮损中，男性998处，女性1120处，男女有效率无差异（80.76%vs84.64%）。年龄对患者复色有显著影响，18岁以下患者有效率达90.20%，而40岁以上患者仅有62.25%。不同类型的白癜风复色率不同，节段性白癜风和散在性白癜风的有效率（88.33%、91.77%）明显高于泛发性白癜风和肢端白癜风的有效率（70.3%、71.02%）。

不同皮损部位对ACEG复色率有影响，足部和下肢的有效率最高（分别为98.51%和96.43%），面部仅有77.56%。所有皮损部位中，头皮和手部有效率最低（分别为68.67%和65.94%），病程10年以上与10年以内有效率无差异（82.01%vs84.23%）。但疾病稳定期对ACEG复色率有显著影响，1年内稳定患者的有效率明显低于3年以上稳定患者的有效率（71.12%vs89.84%），5～10年稳定患者的有效率最高（94.89%）。研究结果还显示，在角质形成细胞：黑素细胞比例小于25的情况下，ACEG治疗后ACE移植后疗效评价为“优”的病例数显著增加（73.27%vs58.38%）（图3）。

讨论

自2015年以来，我们已对1000多名白癜风患者进行了改良ACEG。为了获得有关该技术治疗难治性白癜风的有效性和安全性的实质性证据，我们进行了一项大规模样本的临床研究。

我们发现，年龄对再色素沉着有很大影响。例如，18岁及以下患者的有效率为90.2%，而40岁以上患者的有效率仅为62.25%。接受ACEG的年轻患者可能比老年患者受益更多。与18岁及以下的白癜风患者相比，40岁以上白癜风患者的供体表皮细胞极有可能已经衰老。此外，我们还观察到不同临床类型的白癜风有不同的再色素沉着率。ACEG对节段型白癜风和散发性白癜风的有效率（88.33%、91.77%）远远高于对泛发性白癜风和尖锐湿疣的有效率（70.3%、71.02%）。白癜风类型对ACEG疗效的影响这一结果与传统外科技术的结果一致。

足部和下肢的有效率最高（分别为98.51%和96.43%），而头皮和手指的有效率最低（分别为68.67%和65.94%）。手指经常活动，手指的血液供应相对较差。虽然头皮的血液供应充足，但由于头发的存在，表皮薄片不易固定在头皮上。这些因素都可能影响ACEG的疗效。ACEG治疗前的白癜风稳定期对缓解率有显著影响。稳定期在1年内的患者的有效治疗率（71.12%）大大低于稳定期超过3年的患者（89.84%）。皮损稳定期越长，可能为黑色素细胞生长和再色素沉着创造了更合适的微环境。

白癜风的常规治疗机制是通过手术移植黑素细胞库，恢复受损的黑素细胞库。此外，白癜风病变中的角质形成细胞具有异常的状态、形态和功能，这已成为共识。它们不能正常分泌对黑素细胞生长和功能至关重要的细胞因子，如SCF和EDN1。白癜风中角质形成细胞的异常状态一旦形成就很难恢复，这可能导致白癜风复色失败。

在这项研究中，我们的scRNA-seq分析显示，ACEG治疗后黑色素细胞的数量增加了50%。此外，我们观察到黑色素细胞和角质形成细胞之间存在密切的相互作用，并且ACEG移植后能够分泌EDN1等细胞因子的角质形成细胞亚群的数量显着增加。这表明ACEG也可能同时改变皮肤损伤部位的异常角质形成细胞亚群。

由于该皮肤移植技术难度较高，目前大部分医院尚无资质开展该手术，因此本研究为单中心研究，未来将积极推广该治疗方法，并开展多中心研究。同时，目前组织工程移植费用较高，能够负担得起该治疗的患者多为经济状况较好的患者。

结论

尤其是，我们在一项真实世界研究中确认了ACEG的疗效和安全性，发现ACEG对治疗难治性白癜风是有效和安全的。下肢节段性白癜风、年龄18岁或以下、稳定期>3年的患者可能更适合使用自体干细胞移植。

自体干细胞移植可能逆转白癜风病变区域异常的角质形成细胞状态，从而恢复适合黑素细胞生存和复色的皮肤微环境。因此，自体干细胞移植是一种很有前途的难治性白癜风治疗药物。

参考资料：Li J, Zeng X, Chen S, Tang L, Zhang Q, Lv M, Lian W, Wang J, Lv H, Liu Y, Shen J, Uyama T, Wu F, Wu J, Xu J. The Treatment of Refractory Vitiligo With Autologous Cultured Epithelium Grafting: A Real-World Retrospective Cohort Study. Stem Cells Transl Med. 2024 May 14;13(5):415-424. doi: 10.1093/stcltm/szae009. PMID: 38513284; PMCID: PMC11092269.

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