干细胞移植治疗慢性阻肺疾病患者：I期随机临床试验

最近，圣保罗州立大学在《Dovepress》期刊杂志上面发表了一篇：《自体间充质干细胞移植治疗慢性阻肺疾病患者：I期随机临床试验》。所获得的结果使我们得出结论，间充质干细胞的治疗联合输注自体骨髓单个核细胞 (BMMC)和脂肪来源的间充质干细胞 (ADSC) 是一种安全的程序，是一种有前途的COPD治疗方法。然而，在实施随机对照III期临床试验之前，还需要对更多患者进行更多研究。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种常见的、可预防和可治疗的疾病，其特征是由于气道和/或肺泡异常导致的持续性呼吸道症状和气流受限。这些异常通常是进行性的，并与气道和肺部的慢性炎症反应增强有关，通常是由接触有毒颗粒和气体引起的。从流行病学的角度来看，COPD是一个严重的公共卫生问题，也是肺科医生和全科医生面临的主要治疗挑战。

尽管新的治疗和康复方法取得了重大进展，但迄今为止，还没有针对COPD/肺气肿的治愈性临床治疗。在这种情况下，基于细胞的骨髓单核细胞 (BMMC) 或间充质干细胞 (MSC) 疗法是治疗COPD的有希望的方法。因此，已经发表了许多在COPD临床前实验模型中使用细胞疗法的研究，正如几篇全面和一致的评论中广泛讨论的那样。

背景和目标：慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的特征是肺泡壁的破坏、慢性炎症和持续的呼吸道症状。慢性阻塞性肺病没有治愈性的临床治疗。在这种情况下，间充质干细胞的治疗是一种很有前途的COPD治疗替代方案。

因此，在这项开放、对照和随机的 I 期临床试验中，我们旨在评估输注自体骨髓单个核细胞 (BMMC)、脂肪来源的间充质基质细胞 (ADSC) 的安全性，尤其是同时进行的安全性BMMC和ADSC的输注（联合输注）作为COPD的新治疗替代方案。共同输注BMMC和ADSC的基本原理是基于由这种关联产生的相加或协同治疗效果的假设。

干细胞移植治疗慢性阻肺疾病患者：I期随机临床试验

方法：为实现所提出的目标，将20名中重度COPD患者随机分为四组：对照组——接受常规治疗的患者；BMMC组——仅接受 BMMC的患者；ADSC组——仅接受ADSC的患者，联合输注组——接受同时输注BMMC和ADSC的患者。在12个月的随访中评估了患者的肺功能、生化特征和生活质量。

结果：在输注BMMC、ADSC或联合输注后立即未检测到不良事件。在12个月的随访中，未发现不良事件与细胞治疗程序之间存在因果关系。关于疗效，BMMC组显示用力呼气量 (FEV1) 和一氧化碳弥散能力 (DLCO) 增加。联合输注组表现出DLCO、气体交换改善和更好的生活质量。

主要结果

安全性

患者在采集骨髓和脂肪组织过程中没有出现任何并发症。只有局部离散疼痛和血肿被记录为副作用。ADSC和BMMC输注，单独或共同输注，与任何副作用或并发症无关。在12个月的随访期间，对患者在前7天以及1、3、6、9和12个月后的不同参数进行临床和实验室评估。在随访期间，未发现与肝、肾和血细胞计数相关的值得注意的临床并发症，以及生化参数的显著变化。临床数据显示mMRC没有变化（换句话说，呼吸困难没有变化）。IL-6、IL-1等炎症标志物在各组之间没有显示出任何变化。6个月后联合输注组的TNF-α水平下降 (p=0.045)。

关于疗效

BMMC组是唯一一个在12个月的随访中FEV1增加的组（图3A）。对照组和联合输注组保持与基线数据相似的值，ADSC组的FEV1下降更具表现力。在显示FEV1/FVC (%) 结果的图3B中，可以验证所有组在0至3个月期间FEV/FVC (%) 均显著下降。

然而，BMMC组的肺功能在3到12个月的间隔内显示出该参数的改善（图3B）。关于TLC（图3C) 所有组都保持与基线数据相关的相似值，BMMC组的TLC略有增加。对于RV，对照组、BMMC和联合输注组的值保持在180%和200%之间，保持接近基线数据（图3D）。BMMC组与基线值相比略有增加（190-200）。

在DLCO分析中（图3E）似乎BMMC组在12个月的随访中表现出持续改善，这在0至3个月期间更具表现力。在12个月的随访中，联合输注组也有显著改善。关于pCO2的结果（图3F）可以验证不同组相对于基线数据的变化很小，在35至39mmHg范围内进行了12个月的随访。BMMC组在3个月的随访结束时显示下降到35mmHg以下，在12个月结束时恢复到35mmHg的正常基线值（图2F）。

数据是指每组5名患者的平均值。( A ) FEV1 (%) 支气管扩张剂后, ( B ) FEV/FVC(%), ( C ) TLC(%), ( D ) RV(%), ( E ) DLCO (%), ( F ) pCO2

总之，对照组的肺过度充气和肺泡交换增加。BMMC组显示FEV1增加，TLC和IC没有改变，DLCO和VA增加。由于IC和VA增加，ADSC组显示过度充气减少。在联合输注组中，过度充气和TLC降低，IC和肺泡交换增加。共输组在长达6个月的随访中显示出更明显的结果。尽管该组显示出Raw明显增加，但该组在研究开始时的 Raw (151±23%) 最低（图3F）。

然而，BMMC组在6个月后降低了pCO2，这表明当DLCO和VA增加时，气体交换得到改善。心肺检查显示BMMC组在随访期间VO2peak增加，在联合输注组的前6个月有所改善。

在整个12个月的随访中，对照组应用SGRQ获得的生活质量下降了46.7%，表明COPD状态的临床严重恶化。从SGRQ中提取的症状域分析证实，ADSC和联合输注组在治疗3个月后症状有所改善。共输组通过6个月和9个月就诊，症状逐渐好转；在为期12个月的访问中，比基线显著增加了10%。在SGRQ疾病影响领域，所有组都观察到相同的模式，但在12个月的访问中，联合输注组显示出更显著的改善（图4和表1)。

缩写：BMMC，骨髓单个核细胞；ADSC，脂肪来源的间充质基质细胞

在对患者的12个月随访期间，最终在所有组中都观察到表明COPD恶化的体征和症状，这可能被认为是不良事件 (AE)，但在对照组中恶化更加剧烈和频繁。值得注意的是，与其他组相比，联合输注组的恶化发作次数较少。

讨论

在肺部疾病的再生和转化医学的背景下，特别是在COPD/肺气肿中，干细胞的治疗受到复杂组织结构的影响，许多细胞类型插入到细胞外基质网络中。在这种情况下，肺是组织工程和再生医学 (TERM) 面临的主要挑战。

目前，在ClinicalTrials.gov网站上注册了大约15项“细胞疗法或干细胞/COPD”研究，迄今为止，仅发表了7篇论文报告了基于细胞的COPD临床试验结果。这项研究提出了一种基于细胞的COPD疗法，在文献中首次使用BMMC和ADSC的联合输注。

尽管本次I期临床研究存在各组样本量小等局限性，但安全性评价的目标已经完全实现，尤其是BMMC和ADSC联合输注的安全性。由于该临床试验的第一个目标是测试该程序的安全性（I 期），应强调的是，在输注后立即或患者随访期间，所有组均未报告任何不良反应。 

结论

在这项I期临床试验中，我们在文献中首次评估和描述了同时输注骨髓单核细胞 (BMMC)和脂肪来源的间充质干细胞治疗慢阻肺病。获得的结果强化了先前的研究，即间充质干细胞的BMMC和ADSC治疗是一种安全的程序。此外，未检测到同时输注BMMC和ADSC导致的不良事件，证实间充质干细胞干预治疗慢性阻塞性肺病也是一种安全的程序。

参考资料：

Squassoni SD, Sekiya EJ, Fiss E, Lapa MS, Cayetano DS, Nascimento F, Alves A, Machado NC, Escaramboni B, Lívero FAR, Malagutti-Ferreira MJ, Soares MR, dos Santos Figueiredo FW, Kramer BKN, Zago PMJJ, Ribeiro-Paes JT. Autologous Infusion of Bone Marrow and Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Phase I Randomized Clinical Trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:3561-3574https://doi.org/10.2147/COPD.S332613.

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