吉林大学第一医院：间充质干细胞治疗卵巢早衰的研究进展

概述：卵巢早衰（POF）已成为育龄妇女不孕不育的主要原因之一，其发病率逐年上升，严重影响患者身心健康，加重家庭和社会经济负担。卵巢早衰的病因和发病机制复杂，目前还不是很清楚。目前，激素替代疗法主要用于改善低雌激素的症状，但不能从根本上解决生育问题。近年来，干细胞移植已成为治疗卵巢早衰的研究热点之一。动物实验结果为卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢复带来了希望。

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2021年，吉林大学第一医院在《Frontiers》子刊发布了一篇《间充质干细胞治疗卵巢早衰的研究进展：文献综述》的文章。在本文中，总结了间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床前研究数据和可能的治疗机制。我们的目的是为了解卵巢早衰提供有用的信息，并为卵巢早衰的后续研究和治疗提供参考。

卵巢早衰治疗现状

卵巢早衰是一种生殖内分泌疾病，发生在40岁之前，以促性腺激素水平升高、雌激素水平降低为特征，并伴有原发性或继发性闭经。它也是导致女性不孕的常见疾病之一。卵巢早衰是一种高度异质的情况。各个阶段的卵泡发育异常都会导致卵巢早衰，这种对卵巢功能的损害是不可逆的。

卵巢早衰的致病因素包括遗传、自身免疫、病毒感染、医源性因素以及环境和心理因素，大约80%的卵巢早衰病例是特发性的（图1A）。据报道，癌症的放疗、化疗和骨髓移植可导致卵巢早衰。

卵巢早衰的传统治疗包括激素替代疗法（HRT）、心理支持疗法、雄激素依赖疗法、生物皮质激素依赖疗法、脱氢表雄酮疗法和青春期诱导（图1B）。但HRT只能缓解阴道干涩、潮热、泌尿生殖道萎缩等低雌激素症状，而对改善卵巢生殖功能没有本质作用。长期使用HRT存在争议，因为它会增加患子宫内膜癌和卵巢癌的风险。由于POF不孕症病因复杂，目前治疗效果不理想，治疗后妊娠率和足月率仍较低。因此，对于有生育需求的女性，要加强早预防、早发现、早治疗，以延缓卵巢早衰的发展，提高活产率。

间充质干细胞移植的动物实验结果为卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢复带来了希望。下面，我们将介绍间充质干细胞治疗卵巢早衰的进展。

间充质干细胞和生育保护

间充质干细胞是在骨髓中发现的一种成体干细胞。它们起源于中胚层，分布于全身几乎所有的结缔组织和器官基质中。它们具有干细胞多向分化的潜力，对受损组织也具有很强的迁移能力。由于间充质干细胞的免疫原性低，在生物伦理学上的争议比胚胎干细胞少，因此被广泛应用于临床研究和医学生物工程。目前，间充质干细胞已被用于治疗血液、神经、运动、心血管和皮肤系统相关疾病，显示出良好的疗效。

多项研究表明，间充质干细胞可直接分化成卵母细胞样细胞，移植间充质干细胞有利于卵巢功能和生殖能力的恢复。因此，间充质干细胞被认为是治疗卵巢早衰的新选择。

间充质干细胞治疗生殖系统疾病的有效性已被临床前和临床研究证实，为POF不孕症和改善女性生殖健康带来了巨大希望等人。

多项动物实验和临床试验证实，间充质干细胞归巢可改善卵巢功能，抑制OGC凋亡，促进卵巢血管生成。

严等人将间充质干细胞移植到61名POF患者中，发现包括窦状卵泡、优势卵泡和成熟卵泡在内的每个发育阶段的卵泡数量显着增加。其他研究人员发现，自体间充质干细胞移植可以触发月经恢复、缓解更年期症状、改善卵巢功能并帮助患者怀孕。

表1总结了表明间充质干细胞治疗卵巢早衰有效性的临床前和临床试验。然而，潜在的分子和细胞机制仍然存在争议，需要进一步阐明。另外，目前的临床研究还很不足，距离间充质干细胞的大规模临床应用还有很长的路要走。

间充质干细胞治疗卵巢早衰的机制

间充质干细胞治疗卵巢早衰的机理可归纳如下（图2）：

• ①间充质干细胞具有“归巢”作用；
• ②间充质干细胞在各个发育阶段都能促进卵泡的生长发育；
• ③间充质干细胞可能诱导分化为原始生殖细胞（不确定）；
• ④间充质干细胞可以直接分化为GCs或抑制GCs的凋亡；
• ⑤间充质干细胞可以促进卵巢血管的形成；
• ⑥间充质干细胞具有免疫调节和抗炎作用，
• ⑦间充质干细胞可以减少氧化应激。

间充质干细胞的归巢效应

间充质干细胞的归巢能力是有效的间充质干细胞的治疗的重要决定因素。归巢是指间充质干细胞迁移到受损组织并促进其恢复的过程。因此，提高间充质干细胞的归巢效率对于优化POF的治疗效果至关重要。

间充质干细胞对卵泡发育的影响

卵泡发生是卵巢功能的重要组成部分，因为它为生殖提供卵母细胞。大量基因/蛋白质已被确定与卵泡发育、生长、排卵和闭锁过程有关。据报道，间充质干细胞移植可以增加生长因子、血管生成因子、多效性细胞因子、趋化细胞因子和细胞外基质蛋白的分泌，这些都是卵泡发生所必需的。

多数研究一致认为间充质干细胞移植可以促进原始卵泡、卵子的发育和形成，减少GCs的凋亡。所有涉及的基因及其相关机制列于表2。

间充质干细胞促进血管生成

卵巢血管系统的建立和重塑是卵巢发育和功能恢复的基础。卵泡和黄体可以通过卵巢血管获得营养支持，并将激素运输到靶器官。

间充质干细胞分泌的血管生成相关因子，如VEGF、HGF、IGF和FGF，在间充质干细胞移植的POF卵巢中增加。VEGF和HGF具有协同作用，协同促进血管生成。VEGF和HGF的组合导致血管直径增加 ；VEGF促进诱导血管的长度、面积和分支点数，而HGF有助于血管面积增长。

间充质干细胞的抗炎和免疫调节作用

抗炎作用是间充质干细胞恢复卵巢功能的关键机制。间充质干细胞可能抑制淋巴细胞的活化和增殖，抑制促炎细胞因子的分泌，抑制抗原呈递细胞的功能，并向免疫细胞传递调节信息。

免疫细胞（Treg细胞、NK细胞、Th细胞等）是多种自身免疫性疾病模型中的重要致病因子。这些结果表明，间充质干细胞和免疫细胞的相互作用在调节POF的炎症微环境中起关键作用。

间充质干细胞对氧化应激的影响

氧化应激是由于细胞内产生过多的活性氧而引起的氧化系统与抗氧化系统失衡的现象。ROS的减少可以保护卵巢线粒体的结构和功能，提高抗氧化和抗凋亡酶的水平，减少卵巢的凋亡和氧化损伤。

使用间充质干细胞治疗POF是一个复杂的项目。为了更好地了解间充质干细胞改善卵巢功能的机制，我们总结了参与归巢效应、卵泡发育、细胞增殖/凋亡、血管生成、免疫调节和氧化应激过程的细胞因子和调节因子，如表3所示。

看法

间充质干细胞具有多种分化潜能以及归巢和免疫调节功能。它们可以作为种子细胞参与各种疾病的组织器官的再生和重建，如类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮和其他退行性疾病（脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病）。

目前已有十余种干细胞制剂用于治疗移植物抗宿主病、急性心肌梗死、骨关节炎等。间充质干细胞的临床应用为POF不孕症的治疗和女性生殖健康的改善带来了巨大希望，大量临床研究正在积极开展中。

结论

间充质干细胞通过多种机制治疗卵巢早衰具有相似的疗效。间充质干细胞在卵巢早衰患者的生殖功能恢复方面具有有吸引力的临床转化和应用前景，即使是在卵巢早衰的老年女性中也是如此。因此，了解卵巢早衰的分子机制仍是全面深入评价间充质干细胞移植的安全性和有效性，尤其是对父母和后代的长期影响的关键科学问题。

参考资料：Wang J, Liu W, Yu D, Yang Z, Li S and Sun X (2021) Research Progress on the Treatment of Premature Ovarian Failure Using Mesenchymal Stem Cells: A Literature Review. Front. Cell Dev. Biol. 9:749822. doi: 10.3389/fcell.2021.749822

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