干细胞作为神经退行性疾病的潜在治疗方法之多发性硬化症篇

上一期谈到什么是干细胞，什么是神经退行性疾病，以及干细胞在肌萎缩侧索硬化症的研究进展，这期主要谈谈干细胞在多发性硬化症的临床研究进展。

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有以下特点：

定义

多发性硬化症的特征是中枢神经系统功能障碍的症状和体征的多样化，配合反复的缓解与复发。

多发性硬化症的症状

多发性硬化症的症状因人而异，可能时好时坏，或是随着时间的推移而加重。常见症状包括：

• 一个或多个肢体有麻木感或无力
• 麻刺感
• 颈部活动时有触电的感觉（莱尔米特征）
• 缺乏协调性
• 步态不稳或无法行走
• 视力问题，如部分或完全丧失，通常一次只发生在一只眼睛上
• 长时间复视
• 视物模糊
• 眩晕
• 性功能、肠道功能和膀胱功能问题
• 疲劳
• 言语不清
• 认知问题
• 情绪障碍

治疗多发性硬化症的方法

多发性硬化症的治疗目标是降低复发的频率和严重程度，减缓疾病进展，控制症状，提高生活质量。

1. 急性期治疗：以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要药物包括糖皮质激素、血浆置换和IVIG。
2. 缓解期治疗：主要目的是减少多发性硬化复发、延缓疾病进展、提高患者生活质量。
3. 疾病修饰疗法（DMT）：应尽早针对多发性硬化症开始采用特定的疾病修饰疗法，以减缓疾病进展并防止复发。
4. 对症治疗：使用药物来减轻多发性硬化症的症状，如疲劳、肌肉紧缩、抑郁、泌尿系统问题或性功能障碍。这些药物不会改变病程，但有助控制症状。
5. 康复治疗：物理疗法和职业疗法能帮助病患改善运动功能，提高生活自理能力。
6. 新治疗策略：随着医学技术的进步，一些新的治疗策略，如干细胞疗法、免疫调节疗法等也在研究之中，为未来的治疗提供了新的可能。

多发性硬化症目前尚无法彻底治愈，但通过上述治疗方法可以有效管理病情，延缓病程进展，减轻症状，提高生活质量。

干细胞治疗多发性硬化症的机制原理

干细胞治疗多发性硬化症（MS）的机制原理主要包括以下几个方面：

1. 神经保护：干细胞能够分泌多种神经营养因子，这些因子有助于保护神经细胞，减缓神经退行性变化。
2. 免疫调节：干细胞具有调节免疫反应的能力，能够降低MS患者的自身免疫攻击，抑制过度活跃的免疫反应，减少炎症因子的产生，从而减轻对中枢神经系统的攻击。
3. 促进神经再生：干细胞能够分化为神经细胞或胶质细胞，促进神经组织的修复和再生。它们能够转变为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，为神经组织恢复和细胞修复提供策略。
4. 髓鞘再生：特定类型的干细胞能够分化为髓鞘形成细胞，有助于恢复神经纤维的传导功能，减少脱髓鞘、星形胶质细胞增生和轴突损失。
5. 抗炎作用：干细胞分泌的因子具有抗炎功能，能够减少炎症过程，为减轻MS病变的进展提供了新的方法。
6. 营养支持和修复：干细胞通过其“分泌组”及其与神经退行性疾病动物模型疾病改善的相关性，为神经保护和神经修复提供营养支持。
7. 细胞替代：干细胞具有分化成关键神经细胞类型的能力，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，有助于替换受损的神经细胞。
8. 内源性修复机制的培育：干细胞能够培育有利于内源性修复机制的环境，通过营养因子支持内源性修复以及增强祖细胞分化。

这些机制共同作用，使得干细胞治疗成为多发性硬化症的一种有前途的治疗策略，为患者提供了新的治疗希望。

干细胞作为神经退行性疾病的潜在治疗方法之多发性硬化症篇

已经进行了许多使用造血干细胞和间充质干细胞的临床试验，如表2所示。该疗法已被证明对患者是安全的，并且可以减少ALS进展。在大鼠模型中使用脂肪干细胞和纳米囊泡（ASC-NV）的研究取得了有希望的结果，但需要进一步研究将该疗法用于人类治疗。

各种治疗解决方案支持干细胞的动员。这种效果可以通过施用各种营养因子和生长因子来实现，例如EPO（促红细胞生成素）、BDNF（脑源性神经营养因子）或GDNF（胶质源性神经营养因子），趋化因子，例如SDF-1（基质细胞衍生因子1）细胞因子。

早在2010年，在Karussiset al在MS和ALS患者中进行了MSC研究。所有干细胞均通过腰部鞘内注射获得。一些患者还接受了间充质干细胞静脉注射治疗。MRI显示间充质干细胞位于脑室枕角，表明标记的细胞可能在脑膜、蛛网膜下腔和脊髓中迁移。移植后24小时后，对所有患者的数据分析总共显示调节性T细胞（CD4+CD25+）百分比增加72%，淋巴细胞增殖反应降低，CD40+、CD83+、CD86+和HLA-表达骨髓树突状细胞的DR。此外，在用植物血凝素刺激淋巴细胞后。

2018年里奥达诺等人。进行了一项临床试验，测试脐带间充质干细胞 (UCMSC) 治疗MS的有效性和安全性（20名受试者）。

在这项为期一年的研究中，同意的受试者在7天内接受了7次静脉输注20×106UCMSC。在基线、治疗后1个月和1年评估疗效，包括磁共振成像 (MRI)、Kurtzke扩展残疾状态量表 (EDSS)、斯克里普斯神经评定量表、九孔测试、25英尺步行测试和RAND Short Form-36生活质量调查问卷。

尚未报告有严重不良反应。治疗后1个月，患者病情的改善最为明显。这些结果可能表明，多发性硬化症患者接受UC-MSC输注治疗是安全的。

2019年，在一项初步研究中，[NCT00273364]对110名复发缓解型多发性硬化症患者进行的造血干细胞治疗 (HSCT) 导致疾病进展时间延长。患者被随机分配接受HSCT以及环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白治疗。HSCT组中仅3名患者出现疾病进展。第一年，平均EDSS分数下降（提高）。没有死亡，也没有潜在的危及生命的事件（Burt et al. 2019）。

对患有进行性多发性硬化症的患者进行了一项研究，以确定施用源自间充质干细胞（MSC-NP）的自体神经祖细胞的长期安全性和有效性。鞘内MSC-NP治疗的安全性和有效性维持了2年，但残疾逆转的程度并未得到完全支持。针对IT-MSC-NP治疗而改变的CSF生物标志物可能反映了MS治疗反应的特定免疫调节和营养机制 (Harris et al. 2020 )。

为了检查移植后2和3年后长期免疫重建对自体造血干细胞移植 (AHSCT) 的影响，使用流式细胞仪对22名MS患者的外周血单核细胞进行了高维免疫表型分析。

结果表明，AHSCT在治疗后长达3年内可诱导MS患者免疫系统的促炎和免疫调节成分发生显着的重新校准。观察到特定促炎性免疫细胞（T-helper-17 (Th17) 细胞）基线频率较高、免疫调节性CD56+自然杀伤细胞和终末分化CD8+CD28—CD57+细胞的频率和绝对计数增加。

2020年，Petrou等人则在一项临床研究（试验登记：NCT02166021）中，评估了间充质干细胞（MSC）移植对活动性和进展性多发性硬化症患者的最佳给药方法、安全性和临床有效性。48名患者（28名男性和20名女性）在过去一年中出现临床恶化或活动的晚期证据。患者被随机分为三组，分别接受经皮腔内（IT）或静脉内（IV）注射自体间充质干细胞（1×106/kg）或假注射治疗。

6个月后，MSC-IT组和MSC-IV组的一半患者再次接受间充质干细胞治疗，另一半患者接受假注射。最初接受假治疗的患者被分为两个亚组，分别接受间充质干细胞-IT或间充质干细胞-IV治疗。研究持续时间为14个月。

研究未发现严重的安全性问题。MSC-IT组和MSC-IV组治疗失败的患者明显少于假治疗组。在1年的随访中，分别有58.6%和40.6%接受间充质干细胞-IT和间充质干细胞-IV治疗的患者没有出现疾病活动迹象，而假体组只有9.7%。

间充质干细胞-IT移植在复发率、核磁共振成像中T2病变负荷的每月变化、25英尺步行测试、9孔钉测试、光学相干断层扫描、功能性核磁共振成像和认知测试等方面产生了额外的益处。进行性多发性硬化症患者对间充质干细胞治疗的耐受性良好，并能在短期内对重要终点产生有益影响，尤其是对病情活跃的患者。在一些疾病参数上，鞘内给药比静脉给药更有效。

2021年，柳叶刀神经学发表了一篇文章，主要目的为进一步的研究应该解决间充质干细胞对组织修复相关参数的影响。这项研究表明间充质干细胞在多发性硬化症中的应用有其局限性。与其他此类研究及其开展国家相比，其优势在于患者数量较多。这无疑增加了其可信度。

在大多数进行的研究中，自体造血干细胞移植的有效性被定义为无进展生存期 (PFS)。2011年，35例接受造血干细胞移植治疗的侵袭性多发性硬化症患者的临床和MRI结果。患病15年后，活动性CNS疾病患者的无进展生存率 (PFS) 为44%。具有活动性MRI病变的患者的PFS率明显更高，并且造血干细胞移植还大大减少了MRI上钆增强病变的数量和体积。不幸的是，两名患者死于移植相关并发症。

在95名不同类型的多发性硬化症患者中。造血干细胞移植后，根据临床和生活质量结果评估疗效。在长期随访（约4年）中，疾病改善或稳定的总体临床反应率为80%。在没有疾病进展的患者中，磁共振成像没有记录到活动性、新的或扩大的病变（2012年）。

2022年，多发性硬化症中心/神经免疫学科在另一项研究中，观察了间充质干细胞 (MSC) 移植（鞘内或静脉内）对MS患者可能的神经保护作用。脑脊液样本取自48名进行性多发性硬化症患者。观察是在第一次注射前和治疗6个月后进行的。神经丝轻链（NF-L）被证明是多发性硬化症神经变性的可靠生物标志物。与治疗前测量值相比，鞘内MSC治疗后6个月，CSF的NF-L水平显着降低 (Petrou et al. 2022 )。

写在最后：与肌萎缩侧索硬化症一样，诱导多能干细胞 (iPSC) 也正在作为多发性硬化症的治疗方法进行测试。将iPSC衍生的神经细胞移植到脱髓鞘模型后，观察到活动能力显着改善，髓鞘再生能力增强。

随着人们努力提高iPSC治疗的有效性并减少其潜在副作用，iPSC技术正在不断进步。这给人们带来了希望，即它们将成为使用间充质干细胞治疗多发性硬化症的替代方案。

许多利用干细胞治疗多发性硬化症的临床试验已经或正在进行中。只能介绍其中的一些。然而，在分析了目前的大部分研究后，MSC注射最常被考虑用于治疗多发性硬化症。它们的使用效果通常令人满意。尽管如此，并非所有研究都获得了所谓的终点。大多数研究人员表示需要进行后续阶段的临床试验，这应该以检查间充质干细胞的安全性和有效性为基础。

参考资料：Cecerska-Heryć, E., Pękała, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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