间充质干细胞移植治疗急性肾损伤的疗效：随机对照试验方案

引言：急性肾损伤 (AKI) 是一种常见且严重的临床问题，与高死亡率、长住院时间和高医疗资源消耗有关。大约四分之一的AKI幸存者会发展为慢性肾病。

间充质干细胞 (MSC) 是具有抗细胞凋亡、免疫调节、抗氧化和促血管生成特性的多能干细胞。因此，间充质干细胞被认为是治疗急性肾损伤的潜在新疗法。已经进行了多项临床试验，但结果不一致。该试验调查了间充质干细胞治疗急性肾损伤后是否可以改善肾脏恢复和死亡率。

方法和分析：100名患有严重AKI的受试者将参加这项患者设盲、随机、安慰剂对照、平行设计的临床试验。参与者将被随机分配在第0天和第7天接受两剂MSC或安慰剂（盐水）。将使用市售的ELISA试剂盒测量肾损伤和修复的尿液生物标志物。主要结果指标是输注MSC后前28天内肾功能水平的变化。

伦理与传播：该研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准。研究结果将通过公共和科学渠道传播。

试用注册号：NCT04194671。

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急性肾损伤（AKI）是一个全球性的公共卫生问题，其特点是肾功能突然丧失，对发病率和死亡率有重要影响。较高的血清肌酐与AKI患者死亡风险增加相关。重度AKI患者，即在48小时内基线肌酐翻倍或尿量低于0.5mL/kg/小时超过12小时的患者，比轻度AKI患者更容易死亡。

致病因素：急性肾损伤有多种因素，例如手术、缺氧、药物、败血症、炎症、机械创伤、基于导管的干预、血流动力学不稳定和移植后程序，都可能导致AKI。AKI主要由缺血再灌注损伤（IRI）、感染和药物引起，AKI可能发展为慢性肾病（CKD）甚至终末期肾病。大约25%的AKI幸存者会发展为CKD。AKI治疗（包括对症治疗和支持治疗）的效果仍然不足。因此，制定有效的治疗策略来治疗严重的AKI非常重要。

急性肾损伤的发病机制：包括急性肾小管损伤、活性氧 (ROS) 生成、炎症反应激活、肾小管上皮细胞凋亡、炎性细胞浸润和促炎细胞因子的广泛释放。因此，降低免疫反应和改善肾组织损伤是AKI的一种潜在治疗方法。

间充质干细胞 (MSCs) 已用于许多人类疾病的基于细胞的治疗。间充质干细胞的治疗作用是由于旁分泌作用。已提出间充质干细胞具有免疫调节、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修复特性。MSC在动物模型中显着减弱急性IRI。因此，MSCs用于AKI治疗的临床应用前景广阔。

注册号码	地位	研究题目	干预措施	国家
NCT01275612	取消	顺铂诱导的实体器官癌患者急性肾功能衰竭中的间充质干细胞	MSC输液	意大利
NCT00733876	完全的	心脏手术后急性肾损伤的同种异体多能基质细胞治疗	多能基质细胞	美国
NCT01602328	终止	一项评估ac607治疗心脏手术受试者肾损伤的安全性和有效性的研究	AC607	美国
NCT03015623	主动，不招人	接受持续性肾脏替代治疗的急性肾损伤受试者的细胞疗法研究	SBI-101	美国
NCT04194671	尚未招聘	间充质干细胞治疗重症急性肾损伤的临床试验	间充质干细胞	中国
NCT04445220	招聘中	接受肾脏替代治疗的 COVID-19 急性肾损伤受试者的细胞治疗研究	SBI-101	美国

• AC607，一种异体MSCs产品；AKI，急性肾损伤；MSC，间充质干细胞；SBI-101，一种体外基质细胞疗法。

已经进行了几项临床研究（表1）。间充质干细胞治疗心脏手术后AKI的临床试验结果表明，间充质干细胞治疗可以防止心脏手术后肾功能的恶化，减少住院时间和再入院的需要，并改善肾功能的长期结果。

然而，另一项临床试验表明，心脏手术后输注同种异体MSC不会缩短肾功能恢复的时间。鉴于尚不清楚MS间充质干细胞是否可以改善急性肾损伤患者的肾功能，并且由于严重急性肾损伤的死亡率很高，这些结果促使我们设计了一项随机临床试验 (RCT) 来测试间充质干细胞治疗的安全性和有效性急性肾损伤。

间充质干细胞移植治疗急性肾损伤的疗效：随机对照试验方案

方法与分析

我们在严重AKI患者中设计了一项患者盲法、随机、平行安慰剂对照临床试验；我们将在第0天和第7天随机分配患者接受1×10⁶个细胞/kg剂量的MSCs或安慰剂。每人的细胞总数不超过1×10⁸个。这项单中心研究将在中国北京中国人民解放军肾病研究所中国人民解放军总医院第一医学中心肾内科进行。该研究的概述如图1所示。

任何可能影响患者安全性或有效性结果的研究设计或样本量的方法学变化，将在实施前由伦理委员会进行验证。

研究参与者

符合以下标准的参与者将被纳入：

• (1) 严重AKI，定义为48小时内血清肌酐水平比基线肌酐水平增加两倍以上和/或尿量持续<0.5mL/kg/小时超过12小时; 将纳入前3个月的最低血清肌酐值作为基线值。如果数据不可用，血清肌酐基线值是使用肾病饮食改良研究 (MDRD) 方程估计的，假设估计的肾小球滤过率 (eGFR) 为75mL/min*1.73m2; 
• (2) 年龄在18岁至65岁之间；
• (3) 愿意给予书面知情同意或有法律上可接受的代表愿意提供同意和
• (4) 遵守程序和研究访问时间表的能力，包括出院后的随访。

研究成果

主要结果是接受MSC/安慰剂治疗后28天内两组（MSC治疗组与安慰剂对照组）肾功能（肌酐）的差异。这些实验室测量结果在中国解放军总医院中心临床化学实验室进行了分析。

次要终点如下：

• 接受MSC/安慰剂治疗后28天内的总生存期。
• 接受MSC/安慰剂治疗后3个月内的总生存期。
• 接受MSC/安慰剂治疗后3个月内依赖 RRT。
• 接受MSC/安慰剂治疗后3个月内肾脏完全恢复（完全恢复是指存活，免RRT且血清肌酐（SCR）下降至不超过基线水平的1.5倍。基线肌酐定义为最低血清肌酐纳入前3个月的值；如果数据不可用，则使用MDRD方程估计血清肌酐基线值，假设eGFR为75 mL/min*1.73m2）。
• 接受MSC治疗后3个月内部分肾功能恢复（部分恢复是指存活，无RRT且SCR高于基线肌酐水平1.5倍）。
• 幸存者和接受MSC治疗后3个月内死亡的患者的ICU和住院时间。
• 接受MSC治疗后3个月内的不良事件。

讨论：严重AKI与患者的高死亡率相关。间充质干细胞疗法在临床前和临床研究中都显示出最有吸引力的结果。

目前，在ClinicalTrials.gov注册的间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床试验仅有3项。其中两篇已经完成，一篇正在招募科目。由于两项试验的结论相反，证据稀缺，这些不一致的结论还需要更多的临床试验来验证。我们的研究旨在确定脐带间充质干细胞对严重急性肾损伤的影响。

试用状态：患者招募于2021年12月31日开始，并将于2022年12月31日完成。

参考资料：

Yang Y, Gao J, Wang S, et al.Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial.BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

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