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设计更好的干细胞疗法来治疗心脏病

干细胞是一组具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。在某些条件下,它们可以在体内分化成多个成体细胞。干细胞疗法,也称为干细胞移植,是通过全身或局部注射将干细胞输送到身体的特定部位,以修复患病或受损的组织。许多人类疾病是由某些器官内的异常病变或组织死亡引起的。通过将干细胞移植到这些受损区域,可以再生健康细胞,从而改善器官功能并逆转疾病状态。

几十年来,干细胞及其副产物在众多临床前研究和临床试验中显示出修复组织和器官的功效,为代谢性疾病、神经系统疾病等重要疾病的替代疗法和可能治愈提供了希望)、血液系统疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病,包括心脏病。

干细胞疗法治疗心脏病

干细胞疗法修复心脏病

根据美国心脏协会最近的报告,心血管疾病仍然是全世界的头号死因。冠心病、扩张型心肌病和严重的瓣膜病可在病程末期因心肌细胞缺血坏死而导致心力衰竭(HF)。同时,心脏移植存在供体缺乏、需要长期服用抗排斥药物、医疗费用高等问题。

由于现有的治疗方法对心肌梗死后HF过程的逆转能力仍然有限,因此心肌细胞的再生成为许多科学家研究的方向。越来越多的干细胞类型已被证明在心脏修复中可见,包括骨骼肌祖细胞、骨​​髓干细胞、间充质干细胞 (MSCs)、造血干细胞 (HSCs)、单核细胞等]、脂肪-衍生的干细胞、骨髓和血液衍生的内皮祖细胞、心脏基质细胞 (CSC) 等。

2016年8月,生物科技公司CardioCell在欧洲心脏病学会大会上公布了应用干细胞治疗慢性心力衰竭适应症的有效成果。这是世界上第一个研究间充质干细胞 (itMSCs) 静脉缺血耐受治疗慢性心力衰竭效果的 2a 期临床试验。该试验的结果证明是安全且耐受性良好的,但仅具有边际功效。同年,在心血管造影和介入学会(SCAI)年会上,多位教授和专家共同宣布了RENEW(Auto CD34+ Stem Cells for Improvement难治性心绞痛患者的能力)试验和ATHENA(用于难治性慢性心肌缺血伴左心室功能障碍的自体脂肪再生细胞)试验。尽管这些试验的结果由于提前终止和有限的样本量,它们仍然可能是有前途的发展,展示了可行的基于干细胞的心脏疗法的潜力。

从工作台到床边的当前限制和挑战

干细胞移植具有巨大的潜力。理论上,干细胞可以分化成几乎所有类型的人体细胞。然而,根据国际干细胞研究协会的说法,干细胞移植目前仅在造血系统治疗中被认为是安全有效的。其他广泛使用的干细胞疗法应用于皮肤(在烧伤的情况下)、骨骼和角膜疾病以及骨髓移植。

几十年来,干细胞已在临床前动物模型和临床试验中得到广泛研究。然而,很少有试验获得FDA的批准并成功上市。对于心血管缺血等心脏病,干细胞疗法在心脏病中的临床试验有264项,但尚未进入临床(表1)。其他基于细胞的 HF 或心肌病疗法包括 DREAM-HF(间充质前体细胞在慢性HF中的3期试验)、CONCERT-HF(间充质和c-kit+心脏干细胞的组合作为心力衰竭的再生疗法)、ELPIS(左心发育不全综合征患者的同种异体人MSC注射)和POSEIDON-DCM(同种异体非缺血性扩张型心肌病的自体 MSCs)。

干细胞疗法修复心脏病的机制

最初,干细胞治疗领域在治疗心脏病方面有两种机制。

一种是“替代”理论。在这种情况下,移植的干细胞分化成心肌细胞,取代因心肌梗塞而丢失的细胞。在一次重大心脏病发作事件中,患者可能会损失多达5亿个心肌细胞。干细胞向心肌细胞分化的研究自该理论首次建立以来一直在积累。然而,许多研究中记录的低存活率和植入效率使这种机制的重要性受到质疑。同时,多项研究表明,成体干细胞不能分化为心肌细胞,但这似乎并不影响其修复受损心肌、改善心肌功能的能力。一系列不断改进的检测技术继续增加了解其行为背后机制的可能性。

另一种观点是“清醒”学说,认为干细胞分泌细胞因子营养素,促进内源性细胞增殖,从而减少因心肌梗死而死亡的细胞数量。旁分泌活动是细胞与附近其他细胞交流的重要过程。它似乎对体内活跃的细胞间过程特别有价值,例如基于干细胞的再生。事实上,现在有大量证据支持旁分泌机制对组织再生至关重要的假设。

近年来,更多证据表明移植的干细胞通过向常驻细胞分泌生物活性蛋白或旁分泌因子来发挥其治疗作用。在心脏中,还有多种旁分泌因子在心脏修复中起着关键作用,包括生长因子和趋化因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 和分泌的卷曲相关蛋白2 (Sfrp2) 。

对急性心肌梗死 (AMI) 干细胞疗法的研究越来越多,这对心脏无法修复的传统观念提出了质疑。推而广之,人们对针对心血管疾病的干细胞疗法的热情持续高涨。但不幸的是,无论是基于干细胞的心脏再生的临床前研究,还是干细胞疗法的临床试验,仍然存在许多局限性。

未来干细胞疗法治疗心脏病需要克服哪些挑战?

长期疗效

尽管有证据表明心脏功能有短期改善,但尚不清楚心脏干细胞疗法是否具有长期益处。

2009年4月,Meyer等人发表了一项涉及骨髓细胞移植以促进ST段抬高心肌梗死再生 (BOOST) 的临床试验的长期(5 年)随访。结果显示,与对照组相比,6个月后左心室功能(以左心室射血分数 (LVEF) 衡量)明显改善。然而,在应用治疗后5年的长期随访中,两组在左心室心脏功能或主要不良心血管事件 (MACE) 的改善方面没有显着差异。研究人员认为,尽管治疗组LVEF恢复较快,但需要解决接受干细胞移植的AMI患者左心室收缩功能长期改善不足的问题。

无法控制的生物分布

损伤或疾病部位的干细胞移植不良被认为是某些干细胞试验疗效不佳的主要原因。传统的干细胞全身输送,通过静脉注射完成,虽然很容易,但并不是特别擅长将细胞送到需要的地方。更重要的是,大部分注射细胞会积聚在其他器官中,例如肺。一种替代方法是直接将细胞或副产品注射到损伤组织中。这一直是心脏修复的流行研究策略。我们和许多其他人通常通过心肌内注射将治疗性干细胞注入心脏的梗塞边界区。这种方法的一个明显缺点是它通常需要开胸手术,导致术后疼痛增加和患者的一般风险。

另一个必须解决的临床障碍是体内干细胞的低存活。在许多基于干细胞的心脏修复临床试验中,自体细胞被静脉内或冠状动脉内注射到患者体内。不知何故,在移植24到48小时后,通常只有一小部分细胞(约 5%)留在移植部位。移植后四到六周,99%的保留细胞无法存活。据信导致细胞活力下降的原因之一是心脏或其他器官的恶劣环境,这会威胁到它们的增殖,加速细胞凋亡和向其他问题的迁移。

提高干细胞疗法治疗心脏病的方式有哪些?

提高瞄准能力

干细胞疗法面临的第一个挑战是有效递送。具体来说,与常规的药物治疗类似,重要的是将细胞有针对性地送到损伤部位。实现这一点是生物工程的目标之一。

克服低细胞保留

在实现更有效的细胞治疗靶向递送后,下一个要克服的障碍是改善损伤部位的细胞植入。为了改善移植干细胞的低保留率和存活率,在过去十年中开发了许多创新的生物材料,将它们封装起来并在注射后保护它们。可注射水凝胶采用不同类型的材料设计,并与内部的特定干细胞结合。

无细胞疗法

如上所述,干细胞移植不可避免的风险是致瘤性或免疫原性。因此,该领域的许多人都倾向于研究从干细胞中释放的生物活性剂,这些生物活性剂具有相当的治疗效果,这表明有可能成为干细胞疗法的有前途的替代方案。目前正在研究的最重要的生物活性剂是EV,包括微泡和外泌体,它们含有在干细胞中发现的生物活性成分 [mRNA、miRNA、蛋白质(生长因子)]。这些已被证明对损伤后的心肌修复具有有益作用(类似于细胞疗法)。

结论

纵观数十年的干细胞临床前研究和临床试验,挑战和风险并存,前景和创新也并存。如何以更具创新性的策略克服最显着的短板,是摆在每一位生物工程师面前,一直在努力做,未来也需要做的问题(图1)。无论如何,一个不可或缺的前提是更全面地解读和理解干细胞有益于心脏再生的机制。

图1:加速干细胞疗法临床转化的生物工程策略。

正如我们之前提到的,除了旁分泌效应外,我们仍然认为细胞与细胞的直接接触在此过程中起着至关重要的作用。因此,结合旁分泌效应和由细胞间串扰触发的心脏细胞内在程序的潜在激活,然后进一步观察细胞命运、细胞生态位和细胞原位迁移,是我们的首要任务为未来十年推进用于心脏修复的干细胞疗法。

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