间充质干细胞发挥其免疫调节活性治疗狼疮肾炎

狼疮性肾炎（LN）是各种急慢性肾病的重要病因，最终可导致终末期肾病。LN的发病机制以免疫反应异常激活、细胞因子产生增加和炎症信号通路失调为特征。LN治疗是系统性红斑狼疮防治中的一个重要问题。

间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节、抗炎、抗增殖等优点。这些独特的特性使间充质干细胞成为自身免疫性疾病细胞治疗的有力候选者。间充质干细胞可以抑制先天性和适应性免疫细胞的增殖，例如自然杀伤细胞 (NKs)、树突状细胞 (DCs)、T细胞和B细胞。

此外，间充质干细胞抑制各种免疫细胞的功能，例如T细胞和NK的细胞毒性、B细胞的成熟和抗体分泌、DC的成熟和抗原呈递以及细胞因子分泌的抑制，例如白细胞介素 (IL)、肿瘤坏死因子 (TNF) 和干扰素 (IFN)通过多种免疫细胞。

间充质干细胞可通过这些免疫功能在LN中发挥免疫调节作用，从而抑制狼疮小鼠和LN患者的自身免疫，改善肾脏病理，恢复肾功能。

本文综述了免疫细胞和细胞因子在狼疮性肾炎发病机制中的作用及其机制，以及间充质干细胞在狼疮性肾炎中的免疫调节作用研究进展。

间充质干细胞对狼疮肾炎中免疫细胞亚群的免疫调节活性

SLE的特点是T细胞功能障碍和多克隆B细胞活化，多种免疫细胞和细胞因子参与了LN的发病机制。由于其独特的免疫调节特性，MSCs是细胞治疗的有力候选者，可用于广泛的免疫相关疾病。间充质干细胞可将各种免疫细胞极化至无活性或抗炎状态，同时抑制其增殖并减弱细胞毒性（图1）。

间充质干细胞对B细胞的免疫调节活性：间充质干细胞可以影响B细胞的增殖和分化，减少浆细胞的产生，减少免疫球蛋白的分泌，抑制B细胞的趋化性。

体外和体内研究表明间充质干细胞可以抑制B细胞增殖、活化、浆细胞分化，并改善LN症状，如减少蛋白尿和肾小球肾炎。这些研究表明，MSCs可以通过抑制B细胞的增殖、分化和趋化性来改善LN症状（图2）。

间充质干细胞对T细胞的免疫调节活性：T细胞在LN中发挥中心和多重作用，是另一种适应性免疫细胞。T细胞通过分泌各种促炎细胞因子级联放大炎症反应，并协助B细胞产生自身抗体。T细胞亚群的不平衡会影响LN的进程。

报告表明，MSCs通过抑制T细胞增殖、促进细胞凋亡和改善炎症状态来改善LN（图3）。

间充质干细胞对Th1/Th2的免疫调节活性：T细胞亚群的不平衡严重影响LN的疾病进程。人脐带来源的MSCs可降低B6.lpr小鼠脾脏中的 Th1/Th2比值，改善肾功能，并减少肾脏病变和炎症细胞的浸润。因此，MSCs通过平衡Th1/Th2比率来改善LN。

间充质干细胞对Th17/Treg的免疫调节活性：研究结果表明，人多生牙源性干细胞上调MRL/lpr小鼠肾脏中的Tregs并下调Th17 活性和IL-17，同时改善肾功能，减少肾小球中胶原蛋白和IgG的沉积，使基底膜变薄。这些研究表明，MSCs直接上调Tregs或下调Th17细胞，从而通过调节Th17/Treg比率来改善SLE或LN。

间充质干细胞对Tfh细胞的免疫调节活性：体外研究表明MSCs通过抑制 Tfh细胞的增殖和分化来改善LN。

间充质干细胞对DCs的免疫调节活性：DC是体内功能最强大、功能最强大的抗原呈递细胞，连接先天免疫和适应性免疫。

MSCs可通过抑制DCs的分化、成熟和迁移来损害其抗原呈递功能。此外，MSCT可防止足细胞损伤和肾纤维化。总之，MSCs可以通过抑制DCs的分化和成熟以及抑制其细胞因子IFN-α的产生来改善LN。

间充质干细胞对巨噬细胞的免疫调节活性：巨噬细胞是LN患者肾脏中普遍的浸润性群体，研究表明，肾巨噬细胞浸润与预后不良有关，巨噬细胞耗竭可改善LN，提示巨噬细胞在LN中发挥关键作用。

间充质干细胞对NKs的免疫调节活性：NK是大颗粒淋巴细胞，充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。NK还产生多种细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、CCL3和CCL4，它们通过参与LN疾病过程的各种机制放大和募集炎症反应。多项研究表明，SLE患者血液中NKs的比例和NKs总数显着降低，尤其是LN患者。

MSCs可能通过抑制NKs的增殖和活性来改善LN；然而，在炎症环境中，NKs可能会溶解MSCs并影响其免疫调节功能。

间充质干细胞对LN细胞因子的免疫调节活性：LN肾脏中会产生大量炎症介质，随着疾病的进展，反应会扩散。

MSCs可以通过调节某些细胞因子的分泌来发挥免疫活性，例如 IL-10、IL-17、TGF-β、TNF-α、GM-CSF和HMGB-1（表1）。

间充质干细胞对IL-10的免疫调节活性：IL-10是一种由B细胞或某些CD+4T细胞产生的调节性细胞因子，在狼疮中可能具有多种作用，在细胞和体液免疫的稳定性中起主要作用，具有免疫刺激和抑制作用。MSCs主要通过调节LN不同阶段的IL-10表达来改善LN。

间充质干细胞对IL-17的免疫调节活性：IL-17主要由Th17细胞和其他 T 细胞亚群产生，在LN的发病机制中起核心作用。

孙等人表明小鼠骨髓间充质干细胞抑制MRL/lpr小鼠骨髓和脾脏中的IL-17，改善肾功能，减少循环免疫球蛋白、IgG和 IgM，并恢复肾小球结构。MSCs通过抑制mTORC1通路、改善肾功能、减少肾小球道增殖、炎性细胞浸润和C3沉积。因此，MSCs通过下调IL-17的表达来预防和改善LN。

间充质干细胞对IL-12的免疫调节活性：人脂肪来源的MSC可降低MRL/lpr小鼠的血清IL-12水平，并减少肾脏中的炎症细胞浸润、IgG和C3沉积 。

间充质干细胞对IL-6的免疫调节活性：IL-6是一种多能细胞因子。IL-6促进浆细胞存活和增殖，增强IgG分泌，诱导T细胞分化为效应细胞，并诱导单核细胞分化为巨噬细胞 。蒂尔等人表明人胚胎干细胞衍生的MSC可降低BWF1小鼠的血清IL-6水平，并具有预防或减缓狼疮相关肾小球疾病的能力。

间充质干细胞对TNF-α的免疫调节活性：TNF-α是一种多能细胞因子，主要由活化的巨噬细胞和淋巴细胞产生，在LN中发挥促炎和免疫调节作用。张等人实验表明，人脐带血MSCT可以抑制促炎因子TNF-α的产生并改善LN。刘等人表明人胎盘来源的MSCT可下调肾脏中炎症标志物TNF-α的表达，并改善肾功能和病理，例如减少蛋白尿、肾小球炎症浸润和免疫复合物沉积。

间充质干细胞对IFN-γ的免疫调节活性：IFN-γ是一种II型干扰素，主要由Th1和NKs产生。奥兹曼等人表明用可溶性 IFN-γ 受体治疗NZB/W小鼠延缓了肾小球肾炎的发展。在与人脐带来源的MSC共培养的SLE患者的T淋巴细胞中发现了显着较低水平的IFN-γ。

间充质干细胞对HMGB-1的免疫调节活性：HMGB-1是一种免疫刺激性细胞因子介质，介导IC以刺激DC和B细胞活化和细胞因子的产生，如TNF-α和IL-1，并在 LN 的发展中起主要作用。顾等人将人脐带间充质干细胞移植到MRL/lpr小鼠体内，发现与对照组相比，脐带间充质干细胞组HMGB-1的mRNA表达降低；HMGB-1免疫组化染色阳性率低于对照组，肾功能改善。

结论与展望

随着干细胞技术的发展和应用，干细胞的免疫调节活性可用于改善狼疮性肾炎，极大地促进了LN治疗的发展。我们说明了SLE中的缺陷间充质干细胞，并从免疫细胞和细胞因子方面详细描述了狼疮性肾炎的发病机制，并讨论了间充质干细胞在狼疮性肾炎中的免疫调节活性和潜在机制，所有这些都支持MSCs的临床前和临床应用。

尽管间充质干细胞治疗狼疮性肾炎方面前景广阔，但间充质干细胞在再生医学中的应用仍然具有挑战性，因为间充质干细胞的免疫调节活性由于多种因素而存在许多差异，例如间充质干细胞的来源、注射途径的差异，以及注射剂量。

间充质干细胞的免疫调节作用可能会受到布局微环境的影响，因此需要寻找间充质干细胞的标准化方法或预处理来避免这些情况。

未来，我们将充分利用间充质干细胞的免疫调节活性，优化其治疗效果。我们乐观地认为，间充质干细胞将被视为自身免疫反应的免疫调节剂，因为进行临床前和临床实验有充分的原理证明。

参考资料：

Li J, Luo M, Li B, Lou Y, Zhu Y, Bai X, Sun B, Lu X, Luo P. Immunomodulatory Activity of Mesenchymal Stem Cells in Lupus Nephritis: Advances and Applications. Front Immunol. 2022 Mar 10;13:843192. doi: 10.3389/fimmu.2022.843192. PMID: 35359961; PMCID: PMC8960601.

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