间充质干细胞治疗脑卒中的作用机制

脑卒中是一种突发性脑血液循环障碍，发病迅速，发病率和死亡率都很高。由于世界人口老龄化，预计中风患病率和社会经济负担将增加。

因此，脑卒中的预防和后遗症的治疗已成为亟待关注的关键科学问题。通常，中风可分为缺血性中风和出血性中风。缺血性中风是由血管阻塞导致流向大脑特定区域的血流减少。出血性中风是由脑部血管破裂引起的，导致脑部或蛛网膜下腔出血。本综述涵盖了间充质干细胞治疗脑卒中的作用机制。

为了治疗中风，可以使用间充质干细胞 (MSCs) 的移植，因为它们具有发挥治疗作用的内在能力。

间充质干细胞是多能干细胞，具有很高的自我更新能力和多向分化潜能，在一定条件下能够分化为脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、神经元和胶质细胞（图1）。

间充质干细胞主要来源于脂肪组织（AT）、骨髓（BM）、脐带血（UCB）和脐带（UC）。间充质干细胞具有分化为脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、神经元和神经胶质细胞的潜力。MSCs可以通过脑内注射 (IC)、脑池内/脑室内注射 (ICV)、鼻内递送 (IN) 和血管内递送途径递送，例如静脉内注射 (IV) 或动脉内输注 (IA)。

间充质干细胞治疗脑卒中（中风）的作用机制

值得注意的是，在中风发作时给予的治疗通常旨在减少损伤，而在中风后数天至数周开始的治疗往往会促进修复。以下部分将根据最近的研究说明MSCs的机制和参与中风治疗的主要蛋白质。这包括通过免疫调节减轻炎症、释放营养因子以促进治疗效果、诱导血管生成、促进神经发生、减少梗死体积、替换受损细胞和分泌细胞外载体 (EV)，这些都发挥治疗作用（表1）。

通过免疫调节减轻炎症：中风后，小胶质细胞从静止状态转变为活化状态，并采用吞噬表型分泌促炎细胞因子。当MSC被移植到动物模型中时，它们会产生炎症介质并影响细胞因子的表达。一方面，MSCs可以增加抗炎细胞因子的分泌，如白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素10（IL-10）和肿瘤坏死因子β（TNF-β）。另一方面，间充质干细胞可以降低促炎细胞因子的表达，包括白细胞介素-1（IL-1）、干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和膜辅因子蛋白-1 (MCP-1)。通过调节这些细胞因子，MSCs影响了涉及免疫细胞和免疫反应的几种途径，以减少炎症。

释放营养因子以促进治疗效果：间充质干细胞释放或刺激释放与中风治疗机制相关的营养因子。这些营养因子不仅包括脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等神经营养因子，还包括神经生长因子（NGF）、血管内皮生长因子等生长因子（VEGF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF)。

MSCs分泌的这些营养因子可以减少梗死体积，防止神经元凋亡，增加神经元增殖，诱导血管生成。移植后，间充质干细胞从病灶外的血管系统迁移到梗死区域，通过分泌BDNF来减少梗死体积。MSCs和BDNF基因修饰的MSCs都可以减少梗死体积并改善神经发生，但后者的效果更明显，因为移植携带BDNF基因的MSCs在中风后的关键时期保持高水平的BDNF。

诱导血管生成：间充质干细胞移植后，血管生成素的表达和缺血性脑组织的血管密度明显增加。

为此，间充质干细胞在脑卒中的治疗中具有促血管生成作用，主要是通过促进生长因子分泌和结合趋化因子的机制。脑血管再生对中风患者至关重要，因此需要深入研究相关机制，以防止未来患者病情恶化和其他不良后果。

促进神经发生：间充质干细胞移植可以促进神经发生的第一种方式涉及增强内源性神经细胞的增殖。简而言之，缺血边界区 (IBZ) 的神经可塑性和神经增殖增强是BMSC治疗可导致卒中后功能恢复的机制之一。MSC治疗后，梗死区域周围的BrdU (+) 细胞显着增加，这可能表明更多的细胞增殖。

促进神经发生是MSC治疗的重要机制，通过修复受损部位使患者从中风中恢复。然而，由于神经干细胞（NSCs）再生能力有限，生理环境复杂，其修复效果并不理想。因此，MSCs可以通过产生不同种类的营养因子和抗凋亡分子来促进NSCs向神经元的分化。因此，未来的研究应侧重于开发与NSC相关的MSC细胞疗法，以促进神经系统的恢复。

减少梗塞体积：MSCs减少的梗死体积与细胞来源、研究的物种和中风后MSC注射的时间有关。体内实验表明，ADSCs、BMSCs以及UC-MSCs可以减少大鼠的梗死体积。ADSC治疗的小鼠比 BMSC治疗的小鼠有更小的梗塞。

更换损坏的细胞：间充质干细胞移植可能有助于脑组织再生，部分原因在于它们在适当条件下分化成神经元和神经胶质细胞的潜力。MSC分化成神经元需要两个因素。首先是MSCs表达巢蛋白，巢蛋白是MSCs中相应外在信号的标记。第二种是间充质干细胞和神经元之间的直接细胞-细胞相互作用，允许整合外在信号。

几十年来，研究表明，间充质干细胞可以分化为神经元和神经胶质细胞。

通过细胞外泌体治疗作用：间充质干细胞的旁分泌机制，具有遗传调控信息的EVs可以由MSCs分泌，成为无细胞治疗的新策略。与神经祖细胞的EVs相比，MSCs的EVs具有更好的治疗效果。MSCs的EVs包括Exos和微粒 (MPs)。Exos具有毒性低、免疫原性低、可生物降解、能够包封内源性生物活性分子、能够穿越血脑屏障等优点。目前的研究主要集中在从BMSC、ADSC和有时UC-MSC中分离出的Exos和MPs的功能。

不良反应

许多临床前研究全面调查了MSC治疗的副作用。据报道，间充质干细胞可以刺激肿瘤生长，尽管从未在人类中证明肿瘤形成的风险增加。实际上，自体骨髓间充质干细胞的静脉给药并没有导致任何明显的不良事件，但有一些轻微的不良事件。最近的临床试验表明，MSC治疗是安全的。

近年来，提高干细胞治疗缺血性卒中疗效的方法得到了广泛的探索。在许多类型的干细胞中，亚致死低氧暴露显着增加了细胞耐受性和再生特性。预处理的干细胞表现出更好的细胞存活率、增加的神经元分化、增强的旁分泌效应、增加的营养支持和改善对病变部位的归巢。

总结

综上所述，本文总结了间充质干细胞在中风治疗中的作用机制，如通过免疫调节减轻炎症、释放营养因子促进治疗效果、诱导血管生成、促进神经发生、缩小梗死体积、替换受损细胞等。此外，本文还描述了与间充质干细胞治疗作用相关的蛋白质和信号通路，提出了许多间充质干细胞治疗脑卒中的新思路，有望对未来的研究有所启发和帮助。

参考资料：Zhang, Y.; Dong, N.; Hong, H.; Qi, J.; Zhang, S.; Wang, J. Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Mechanisms for Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2550. https://doi.org/10.3390/ijms23052550