干细胞治疗肝病为什么没有临床，有哪些问题需要解决

间充质干细胞治疗慢性肝病取得了一些有希望的发现，但目前方案中的一些关键问题仍有待未来研究解决，包括研究设计、输注间充质干细胞的剂量、间充质干细胞的输注途径以及药代动力学和药效学。体内输注的间充质干细胞的PK/PD)。

1、间充质干细胞治疗肝病的剂量研究

临床上使用的间充质干细胞的剂量是一个关键问题。在研究设计中应根据细胞来源、患者适应症、输血时间和输注途径仔细确定合适的细胞剂量。通常会启动I期临床研究，以确定针对不同适应症和输注途径的最佳细胞剂量。其中，通过外周静脉输注给药的MSCs的剂量范围一般为5 ×10⁵至1×10⁶细胞/kg。

在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的间充质干细胞治疗I期试验中，低、中、高剂量组分别为1×10⁶细胞/kg、5×10⁶细胞/kg和1×10⁷细胞/公斤，在高剂量组中未观察到与输注相关的不良事件，表明1×10^7个细胞/kg的剂量对ARDS患者是安全的。

至于肝病的治疗，在一项干细胞剂量递增研究中，共纳入20名失代偿期肝硬化患者，在3轮脐带干细胞静脉输注后未观察到与细胞输注相关的不良事件。以2×10⁸个细胞/次的最高剂量。然而，每个临床试验的最佳剂量需要根据疾病的不同阶段和给药程序进行探索。

2、间充质干细胞治疗肝病的效率和输注途径

尽管未经操纵，传统的间充质干细胞已在治疗研究中得到最广泛的应用，但人们已经做出了广泛的努力来提高间充质干细胞输血的安全性和效率。其中一些策略，包括对间充质干细胞进行分类以增强功能，用细胞因子启动间充质干细胞，以及对间充质干细胞进行基因修饰，已被开发用于增强间充质干细胞的免疫调节潜力和/或它们在迁移到具有炎症和炎症的靶器官时的归巢。

间充质干细胞是一种异质的细胞群，可以分为几个亚组。因此，具有选定标记的安定和富集的MSCs可能比传统的间充质干细胞更适合特殊条件。例如，通过CD146、CD73、CD271、此外，与干扰素-γ、白细胞介素-7和转化生长因子共培养后，间充质干细胞产生的效应细胞因子增加，它们对免疫细胞的调节作用，以及趋化性和增殖能力增强。

基因编辑技术也被应用于特异性上调或沉默某些基因（胰岛素生长因子样 1、 CXCR4、 Let7a等），这些基因可能导致基因修饰的间充质干细胞具有更强的抗纤维化、免疫调节、趋化性、抗凋亡、分化的再生能力和器官恢复功能。虽然纯化方法和基因编辑在临床前研究中对MSCs是可行的，但在细胞稳定性、安全性和药物相关生产规范的合规性方面还有很长的路要走。因此，挑战在于平衡额外成本和潜在的后勤/安全问题。

不同的输注途径可能会影响间充质干细胞治疗的疗效。静脉输注是最常见的间充质干细胞给药途径。其他途径包括肝动脉、门静脉和肝内或脾内。但鉴于入组人群的差异，目前已报道的临床试验尚未证实间充质干细胞药物最合适的来源、剂量和输注途径，需要进一步开展更大样本量的随机对照临床试验。

3、药代动力学/药效学（PK/PD）

PK/PD测量被测药物和生物标志物在正常或疾病模型中的分布，并进一步用于分析给药后药物吸收、分布、代谢和排泄的动态过程。因此，这是药物开发的一个组成部分。PK/PD研究有助于更好地理解药物暴露、疗效和毒性之间的关系，并且是指导研究设计以进行进一步临床前和临床评估的重要工具。其中，细胞输注后与PK/PD相关的细胞追踪是评估细胞治疗产品安全性和有效性的关键组成部分。

最近，定量三维冷冻成像，多种成像方法，包括定量磁粉成像，评估它们在不同器官中的分布以及它们在体内随时间的变化。这些通过外周静脉输注给予间充质干细胞的研究表明，间充质干细胞经常分布在动物模型的肝脏和肺部。

鉴于基于细胞的产品的特性，与传统药物相比，应用于人体的PK/PD研究仍处于起步阶段，可能对健康受试者构成不确定的风险。因此，很少在健康志愿者中进行干细胞临床试验。

在他们的研究中，Gholamrezanezhad等人在失代偿期肝硬化患者中使用了125个In-oxine标记的MSC，并使用MRI对其进行跟踪。间充质干细胞在输注后20分钟主要集中在肺部，2小时后，直到基线后10天，间充质干细胞才能在肝脏和脾脏中检测到。这些发现与动物研究得到的结论一致，为间充质干细胞治疗肝病中的应用提供了依据。考虑到间充质干细胞转化研究中的PK-PD关系，结合更好的生物分布研究，可以实现更强大的间充质干细胞临床转化的潜力。

看法

干细胞疗法，尤其是间充质干细胞疗法，通常被认为是治疗急性或慢加急性肝功能衰竭和失代偿性肝硬化患者的一种安全且可能相关的治疗策略。尽管这些研究为间充质干细胞输注的安全性和有效性提供了初步证据，但大多数临床试验都是在单个中心进行的，样本量很小。需要进一步进行大样本量的稳健、随机和对照临床研究，以提高间充质干细胞治疗的可靠性并建立治疗严重肝病的临床替代方案。

同时，由于终末期肝病临床过程的复杂性，细胞输注方案的设计、临床治疗的时间和持续时间以及试验的终点都需要进一步优化。

已在体外研究了间充质干细胞治疗肝病的机制；我们相信，在不久的将来，将开展或完成多项临床试验以产生高水平的证据，这将不断推动干细胞输注治疗肝病的发展，最终有益于重症患者的预后和预后。肝脏疾病。

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