间充质干细胞在治疗1型糖尿病中的作用

1型糖尿病（T1D）是一种慢性免疫介导的疾病，其特征是胰腺β细胞的破坏，导致胰岛素绝对缺乏和高血糖。它主要是一种青年疾病，在20岁以下人群中约占85%，在所有确诊的糖尿病病例中约占5%至10%。虽然确切的机制尚不清楚，但T1D被认为是通过针对β细胞抗原的免疫系统激活和促炎细胞因子反应的启动而发展起来的。

环境因素、肥胖、病毒感染和营养因素是导致1型糖尿病的主要原因。

1型糖尿病易患多种合并症，如肥胖、慢性肾病、代谢综合征、冠状动脉疾病和高血压。这种易感性可能导致更高的死亡率，在诊断后一年内影响多达十分之一的成年患者。事实上，据说糖尿病肾病 (DN) 占全球终末期肾病 (ESRD) 病例的40%。心血管事件占1型糖尿病死亡的70%，在糖尿病患者中的发生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重点关注旨在降低低血糖和糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 等急性并发症风险同时避免DN、神经病变和视网膜病变等长期并发症的新疗法至关重要。

迄今为止，外源性胰岛素是1型糖尿病最常见的治疗方法。然而，它并不能治愈这种疾病。胰岛细胞移植和胰腺移植是近年来流行的另外两种治疗方法，但它们的临床应用可能会受到对高剂量免疫抑制剂的需求、人类尸体胰岛的稀有性以及胰腺移植需要广泛手术的限制。

间充质干细胞 (MSCs) 是一种非常有前景的新型1型糖尿病治疗方法，它们的发现通过允许改变细胞命运和发展高级细胞结构而具有先进的生物科学。它们在降低空腹血糖、血红蛋白A1c和C肽水平以及治疗与1型糖尿病相关的微血管并发症方面发挥着重要作用。

因为它们能够分化成多种细胞类型并具有再生潜力。干细胞可以根据它们的起源分为四个基本组，如图所示图1.

干细胞来源分类

间充质干细胞来源：间充质干细胞 (MSCs)，也称为间充质基质细胞，是非造血多能干细胞。它们可以从多种来源中提取，包括骨髓、肝脏、肾脏、脂肪组织、尿液、脐带血、脐组织、沃顿氏胶、胎盘，甚至子宫内膜组织（月经血源性子宫内膜干细胞 – MenSC） 。

间充质干细胞治疗1型糖尿病的作用机制

已发现几种机制在间充质干细胞管理1型糖尿病中发挥作用（图2）。

间充质干细胞，如骨髓间充质干细胞，通过分泌碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子 (VEGF) 等细胞因子来促进血管生成。此外，它们通过转移到炎症区域并改变树突细胞 (DC)、T 细胞、B细胞和自然杀伤细胞的表型，在免疫调节中发挥着至关重要的作用。它们下调促炎细胞因子并逃避CD8+T细胞介导的细胞凋亡，抑制DC成熟，同时通过转化生长因子-β1 (TGF-β1)、肝细胞生长因子和一氧化氮减少T淋巴细胞增殖。通过刺激调节性T细胞的产生，TGF-β1在MSCs的免疫调节中起重要作用。还发现MSC通过增加参与内分泌细胞、胰岛素和血小板衍生生长因子α (PDGFR-α) 形成的基因的表达来改善新生猪胰岛的功能、存活和移植结果。

周等人通过干扰素-α和骨髓基质细胞抗原2的表达来调节MSCs的免疫调节特性，从而在MSCs的治疗1型糖尿病中发挥重要作用。 

尽管研究表明MSCs能够重新配置免疫系统，但它们必须在一定程度上从免疫介导的破坏中拯救出来，这表明即使产生了针对T1D的可行MSCs疗法，免疫调节也是必要的。

已经证明，MSCs在宿主循环或移植到患者身体后的移植组织中会发生细胞凋亡，这在它们在T1D中的治疗作用中起重要作用。在执行细胞凋亡过程中，凋亡细胞外囊泡 (apoEVs)，以前称为凋亡小体，已成为许多生物过程的调节剂，而不仅仅是碎片。具体来说，apoEVs已被证明可以调节T细胞和巨噬细胞的免疫功能以及刺激组织修复，包括皮肤再生和血管保护。

干细胞治疗1型糖尿病与1型糖尿病并发症的临床试验

近期发表《Systematic reviews》中的一篇综述，通过荟萃分析系统评价了间充质干细胞和造血干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性和有效性。接受间充质干细胞移植的50名患者中，5名患者获得良好疗效，达到一段时间内不需要注射胰岛素的效果；23名受试者的每日总胰岛素（TDD）降低，这些患者中未观察到不良反应。结果显示干细胞移植与1型糖尿病的改善相关。

我们只能在PubMed上找到12项评估间充质干细胞在1型糖尿病治疗中的使用的临床试验。12项研究中有10项是在亚洲进行的，主要是在中国和印度。

我们还观察到，大多数试验只招募了近期发病的1型糖尿病患者。在伊朗进行的一项研究表明，与晚期移植相比，早期移植间充质干细胞对1型糖尿病患者的疗效更好。

结论

近年来，干细胞移植治疗1型糖尿病在基础和临床研究中均取得较大的进展。虽然目前还无法替代外源性胰岛素的作用，但是这是干细胞治疗的一个重要里程碑。

间充质干细胞疗法通过多种机制在1型糖尿病和许多其他疾病中起改善作用。其中包括归巢和免疫调节。我们的综述显示，间充质干细胞不仅可以有效降低空腹血糖、C肽和血红蛋白A1c水平，而且还能够治疗与1型糖尿病相关的微血管并发症。

2021年5月，干细胞治疗糖尿病被评为“颠覆性技术”Top12之一。我们相信，随着科学的进步，每一项突破都意味着我们距离治愈糖尿病的终极目标又近了一步。

参考资料：

Jayasinghe M, Prathiraja O, Perera PB, Jena R, Silva MS, Weerawarna PSH, Singhal M, Kayani AMA, Karnakoti S, Jain S. The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 1 Diabetes. Cureus. 2022 Jul 27;14(7):e27337. doi: 10.7759/cureus.27337. PMID: 36042996; PMCID: PMC9414788.

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