间充质干细胞当前的临床应用：系统回顾

介绍

人间充质干细胞(hMSC) 是培养的多能干细胞，能够自我更新并在适当的刺激下在体外分化成各种组织。

目前研究发现，来自自体或同种异体来源的外源性hMSCs提供药物和再生辅助，因此，有人提出 MSCs 应该是药物信号细胞的简称（图1）。由于其免疫调节功能，自体和同种异体细胞都可以在宿主内自由发挥作用。hMSCs通过抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和干扰素-γ (IFN-γ) 的产生和增加白细胞介素10 (IL-10)来促进淋巴细胞T辅助细胞2 (Th2) 反应。

此外，它们还会改变抗原呈递成熟并抑制T细胞识别和扩增。除了它们的再生特性外，hMSC还显示出很高的免疫调节潜力。这些观察结果启动了hMSCs作为免疫疾病疗法的潜在用途。尽管这些治疗已显示出可喜的结果，但个体对治疗的反应仍然存在差异，并且所需的细胞数量非常多。

A. 同种异体MSCs治疗。

B. 自体MSCs治疗。在施用MSC后，它们迁移到与细胞因子爆发相关的炎症和组织损伤部位，通过分泌能够刺激局部干细胞修复损伤部位的生物活性分子来产生再生微环境。

C. MSCs的主要来源：胎盘、皮下脂肪组织、骨髓、外周血。

D. 审查的临床试验中的目标问题或器官：脊髓、骨髓、软骨、心脏、肺和脂肪组织。

间充质干细胞的来源

临床环境中使用的hMSC来源很多。它们分为两种类型的来源：成人MSCs，包括骨髓、脂肪组织、外周血和牙髓，以及新生儿组织来源的MSCs，从胎盘、羊膜和脐带中获得。

MSCs具有体外分化潜能和体内分泌营养性生物活性因子的事实，已有许多临床前动物研究报道，MSCs 能够促进膝骨关节炎动物模型中的软骨和软骨下骨修复。此外，还针对缺血性中风进行了临床前动物研究，其中MSC持续改善了多个结果参数。风湿病、心血管病、呼吸系统疾病和代谢病也有类似的临床前动物研究报告。鉴于MSC的多功能性，它们似乎可以在人体组织损伤模型的大量临床相关环境中提供治疗剂。

到2020年6月，在clinicaltrials.gov上注册的MSC临床试验超过1,138项使用MSCs作为治疗剂，比2012年列出的220项显着增加。不幸的是，这些研究中只有18项发表了结果。本综述的目的是分析MCS在临床环境中的不同应用，以说明其治疗应用的不断增长和广泛的潜力，这些应用可以帮助受损组织的重建并可能挽救许多生命。

方法

搜索策略

之所以选择Clinicaltirals.gov，是因为它包含了目前世界上大部分的CT，并且它有可下载的数据用于统计分析。

选定的关键术语是间充质干细胞。

临床试验选择

在应用纳入和排除标准后，对于第1阶段，共有234项试验被删除，因为它们要么处于早期1阶段，要么处于不适用的阶段。从剩下的903个中，我们分析了它们的应用领域、阶段、地位和定位。对于第2阶段，仅选择了18个CT，因为它们符合规定的标准。

结果

MSC治疗应用是一个相对较新的领域，但在解决大量医学领域的各种严重健康问题方面显示出巨大潜力（表1）。可能需要更多的研究来充分利用它们的治疗潜力，但可以安全地预测，在探索使用 MSCs 实现再生和免疫调节治疗的治疗效果方面正在取得实质性进展。

表 1。clinicaltrial.gov注册的临床试验按医学领域分布

医学专业	# CT	%	阶段1	阶段2	Phase3	Phase4	全部的
外伤科	234	25.9	72	137	23	2个	234
呼吸学	99	11.0	43	53	3个	0	99
神经病学	97	10.7	31	61	4个	1个	97
心脏病学	83	9.2	21	50	12	0	83
免疫学	78	8.6	14	50	14	0	78
肝病科	53	5.9	11	39	2个	1个	53
内分泌科	47	5.2	13	30	4个	0	47
皮肤科	31	3.4	9	22	0	0	31
消化内科	30	3.3	9	20	1个	0	30
肾脏科	27	3.0	12	15	0	0	27
血液学	25	2.8	9	13	2个	1个	25
肿瘤学	24	2.7	10	13	1个	0	24
妇科	16	1.8	5个	11	0	0	16
精神病学	16	1.8	2个	13	0	1个	16
泌尿外科	16	1.8	9	6个	1个	0	16
眼科	11	1.2	3个	7	1个	0	11
牙科	10	1.1	2个	8个	0	0	10
其他	6个	0.7	3个	3个	0	0	6个
全部的	903	100	278	551	68	6个	903

CT进展的发现

到2020年6月，全球有1,138家注册CT使用MSC来研究其治疗潜力。自1995年首次报告以来，在clinicaltrials.gov上注册的CT显着增加。19年开始于1995年至2005年，159次于2006年至2010年开始，420 次于2011年至2015年开始，2016 年又增加了490次–2020年，现在已经注册了27个，并将在未来几个月内开始（图2）。

根据纳入和排除标准，总共移除了235个CT：31个处于早期1期，130个处于不适用阶段，74个没有可用阶段。然而，根据纳入和排除标准，分析了903例。在其余的CT中，6 项CT处于第4阶段，68项处于第3阶段，551项处于第2阶段，278项处于第1阶段。然而，在如此大量的试验中，只有18项发表了结果。其余CT人员情况：未开始招募103人，招募中181人，应聘14人，在职未招60人，停职9人，解聘27人，退出28人，完成242人， 239个状态未知（图3）。

地理分布的调查结果

目前入选的903CT分布在全球51个国家。中国和美国分别以228项和186项CT 领先研究。紧随其后的是西班牙69项、韩国62项、伊朗44项、巴西21项、法国20项、约旦20项和印度19项。其中许多 CT 在不同国家设有多个地点，强调了国际合作在科学研究中的重要性。第一阶段278个CT中：美国83个，中国60个，伊朗25个，韩国20个，台湾9个，西班牙9个，约旦8个，巴西6个，埃及4个， 4个在日本。

第二阶段551个CT中：中国154个，美国88个，西班牙59个，韩国32个，法国16个，伊朗15个，印度13个，约旦12个，巴西12个， 10在贝拉勒斯。第三阶段68个CT中：中国13个，美国13个，韩国10个，埃及4个，伊朗5个，波兰3个，巴西3个，法国2个，土耳其2个， 2个在俄罗斯。最后，在第 4 阶段的6个CT中：2个位于美国，1 个位于埃及，1个位于中国，1个位于意大利，1个位于印度（出于描述原因，仅包括前 10 个国家，以获取完整描述表2和图 3）。

表2：在世界各地上市的间充质干细胞临床试验

国家	全部的	百分比	阶段1	阶段2	Phase3	第四阶段
中国	228	25.25	60	154	13	1个
美国	186	20.60	83	88	13	2个
西班牙	69	7.64	9	59	1个	0
韩国	62	6.87	20	32	10	0
伊朗	44	4.87	25	15	4个	0
巴西	21	2.33	6个	12	3个	0
法国	20	2.21	2个	16	2个	0
约旦	20	2.21	8个	12	0	0
印度	19	2.10	4个	13	1个	1个
埃及	16	1.77	4个	7	4个	1个
台湾	13	1.44	9	4个	0	0
俄罗斯	12	1.33	2个	8个	2个	0
波兰	11	1.22	4个	4个	3个	0
比利时	11	1.22	1个	9	1个	0
丹麦	10	1.11	3个	6个	1个	0
白俄罗斯	10	1.11	0	10	0	0
德国	10	1.11	2个	8个	0	0
荷兰	9	1.00	2个	6个	1个	0
印度尼西亚	9	1.00	3个	6个	0	0
以色列	8个	0.89	1个	7	0	0
马来西亚	8个	0.89	1个	7	0	0
瑞典	8个	0.89	3个	5个	0	0
加拿大	8个	0.89	4个	4个	0	0
意大利	7	0.78	2个	4个	0	1个
土耳其	7	0.78	1个	4个	2个	0
巴拿马	7	0.78	0	7	0	0
越南	7	0.78	1个	6个	0	0
巴基斯坦	6个	0.66	2个	4个	0	0
英国	6个	0.66	2个	4个	0	0
日本	6个	0.66	4个	2个	0	0
智利	5个	0.55	0	4个	1个	0
希腊	4个	0.44	0	3个	1个	0
捷克共和国	4个	0.44	1个	3个	0	0
墨西哥	3个	0.33	1个	1个	1个	0
哥伦比亚	3个	0.33	0	3个	0	0
沙特阿拉伯	3个	0.33	1个	2个	0	0
澳大利亚	3个	0.33	2个	1个	0	0
奥地利	2个	0.22	0	1个	1个	0
哈萨克斯坦	2个	0.22	0	1个	1个	0
新加坡	2个	0.22	0	2个	0	0
特立尼达和多巴哥	2个	0.22	0	2个	0	0
瑞士	2个	0.22	1个	1个	0	0
挪威	2个	0.22	2个	0	0	0
厄瓜多尔	1个	0.11	0	0	1个	0
黎巴嫩	1个	0.11	0	0	1个	0
芬兰	1个	0.11	0	1个	0	0
爱尔兰	1个	0.11	0	1个	0	0
斯洛文尼亚	1个	0.11	0	1个	0	0
乌克兰	1个	0.11	0	1个	0	0
开曼群岛	1个	0.11	1个	0	0	0
泰国	1个	0.11	1个	0	0	0
全部的	903	100.00	278	551	68	6个

在注册CT数量最多的美国和中国之后，对其他进行CT的国家进行比较显示，他们的CT已经进入第2阶段的比例更高：白俄罗斯10个（全部）、西班牙59个（85.51%）、法国20个（80%)，印度19次 (68.42%)，而中国进行154次 (67.54%)，美国88次 (47.31%)。有趣的是，在已经进入第三阶段的CTS中，韩国以10个（16.13%）领先，而中国和美国各有13个（分别为6.7%和5.7%）。此外，有趣的是，拥有少于5个CT的国家已经将至少一个CT推进到第3阶段：墨西哥、厄瓜多尔、黎巴嫩、奥地利和哈萨克斯坦（图3）。

讨论

自首次命名以来，MSC研究在过去三十年中取得了实质性进展。本综述重点介绍了骨髓、胎盘和脂肪来源的MSCs以及CT在世界范围内的应用，重点是它们的临床应用。大多数CT被发现用于膝骨关节炎，但在心脏病学、肺病学和免疫疾病（如宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎和克罗恩病）的免疫调节领域也有大量CT。这些CT是创新细胞疗法新领域的先驱，为未来的全球公共卫生提供潜在益处，因为它们针对的是目前尚无有效治疗方法的疾病，而MSC已显示出初步的积极结果。

间充质干细胞临床应用

大多数已经公布了 MSC 临床应用的疾病是目前没有达到理想结果的特定治疗方法的疾病。在心脏病学领域，已经发现了有希望的结果；扩张型心肌病和缺血性或非缺血性心力衰竭等疾病在临床和病理生理学方面都有改善。局部（心肌内、冠状动脉内和经心内膜）或静脉内递送的MSC，以及自体或同种异体骨髓 MSC来源，已经发现心脏功能、功能能力和生活质量得到改善。

MSC探索的另一个治疗潜力是软骨病变和/或骨关节炎，尤其是膝关节。目前，此类疾病的治疗仅包括减轻不适的姑息治疗或手术替代治疗，在患有这些疾病的年龄组患者中，风险通常大于益处。基于MSCs的使用，已经发表了两种治疗策略并取得了良好的效果：关节内注射自体或同种异体骨髓MSCs以及用软骨和同种异体骨髓MSCs的纤维蛋白胶替代软骨中的缺陷；这两种方法都报告了疼痛、僵硬和功能的临床改善。

正在进行的CT的完成预计将确认MSC在它们已经显示出潜力的病理学中的有用性，并在其他疾病中提供类似的结果，因为这些疾病没有有效的治疗方法。探索使用其他MSCs来源以获取其体内功能和有效性也很重要。

结论

hMSCs的临床应用似乎具有广泛的潜力，并且没有报告严重的不良事件。然而，MSCs到达医院病床或医生办公室还​​有很长的路要走。目前在clinicaltrials.gov上列出了超过1,138个注册CT ，但预计这一数字将继续增长。越来越多的CT（包括 MSC）将有助于确定这些有前途的医学信号细胞来源的治疗潜力。