自体和同种异体干细胞疗法在自闭症的临床前景

背景介绍：自闭症谱系障碍（ASD）包括以前被单独考虑的几种情况。这些病症包括自闭症、阿斯伯格综合症、儿童解体症和一种未指明形式的广泛性发展障碍。

细胞疗法正在成为帮助ASD患者的另一种治疗形式。

近期，《再生医学》期刊发表了一篇《自体和同种异体细胞疗法在自闭症谱系障碍临床试验中的前景》这篇综述集中介绍了同种异体和自体干细胞疗法的当前情况。

该综述报道了使用不同的自体和同种异体细胞方法进行的临床试验的当前趋势和结果总结，以研究细胞疗法在治疗自闭症谱系障碍中的用途、安全性和有效性。

什么是自闭症丨自闭症的早期迹象

“自闭症”最初在1943年被用作诊断术语，用于描述儿童中出现的一种特殊综合征，这些儿童表现出典型的症状，例如在幼年时社会和情感联系受损。自闭症的定义是社交沟通严重受损以及不寻常的重复和/或限制行为或兴趣。此后，该术语被称为自闭症谱系障碍 (ASD)，根据美国精神病学协会和WHO的ICD-10（国际疾病分类，第十次修订）。

ASD患者在症状、病情严重程度和功能障碍方面表现出广泛的差异 。尽管科学家尚未能够确定导致ASD的确切原因，但理论上认为在胚胎阶段引起的干扰可能是原因。ASD可分为两个主要症状类别：

• 社交互动减少；
• 重复行为、好奇心和攻击性行为；

美国儿科学会建议对所有新生儿进行筛查，以确定是否存在自闭症的早期指标。自闭症儿童可以由合格的专业人员使用自闭症诊断观察表和自闭症诊断访谈等评估量表与孩子的检查一起诊断，同时考虑到他们的病史和临床表现。

ASD的早期迹象包括但不限于：

• 避免目光接触；
• 对其他孩子或看护人不感兴趣；
• 语言表达受限（例如，比同龄人的语言少或难以使用语言进行交流）；
• 因日常生活中的微小变化而心烦意乱。

目前很难确定ASD发生的单一原因。自闭症原来来源于多种变化——遗传、线粒体、代谢、环境和产前——已被讨论为对触发ASD有影响。ASD可能在18个月左右的儿童中被发现。

自闭症患者的传统治疗方法包括言语疗法、社会交往训练、应用行为分析和精神药物的使用。选择疗法包括高压氧管理音乐治疗, 认知行为治疗和快速学习疗法。

尽管缺乏研究和潜在的副作用，补充和替代医学的使用在自闭症儿童中很常见。一些经常使用的补充和替代疗法，如甲基B12、催产素、银杏叶、胰泌素、高压氧治疗和螯合治疗, 已被发现是无效的。

因此，当务之急是更安全的替代品疗法例如干细胞治疗进一步调查和公布。进行此审查是为了概述已在clinicaltrials.gov注册为已完成的当前研究，并清楚地了解有关自体和同种异体设置的当前情况。

干细胞治疗自闭症的作用机制

1.改善脑灌注

自闭症发生的机制之一，是大脑血液灌注不足，导致大脑“田园”养分灌溉不足。干细胞，尤其是间充质干细胞，能“变身”为血管细胞，促进血管新生，产生丰富的“灌溉渠道”。有了更多的“灌溉渠道”，充足的养料就可以被输送到大脑神经细胞，从而改善大脑神经细胞功能，起到治疗自闭症的功效。

2.调节机体免疫和抗炎功能

间充质干细胞分泌的免疫调节因子,如PGE-2,IL-10,TGF-b等。这些因子能够显著抑制攻击自身脑神经细胞的免疫反应，从而起到治疗作用。干细胞可以调控T细胞和NK细胞因子的分泌，增加NK细胞活性。在细胞介导的免疫反应中抑制T细胞增殖，减少炎症细胞因子的产生。

3.通过旁分泌作用,重启修复机制

移植细胞通过自分泌和旁分泌机制保护神经组织免于变性和凋亡，释放神经营养蛋白，抑制神经元凋亡， 抑制小胶质细胞活化，诱导小胶质细胞表型转换，抑制星形胶质细胞增殖和抑制氧化应激分子。可增加现有和新形成的神经元的突触可塑性。

治疗自闭症干细胞的类型有哪些

干细胞可能来自于人体不同阶段的不同区域。每种细胞类型的细胞增殖能力都有变化。

使用的细胞类型包括胎儿干细胞、间质干细胞、骨髓干细胞、脂肪干细胞、脐带来源的干细胞、神经干细胞和造血干细胞。

干细胞治疗自闭症的临床试验

2023年5月，使用搜索词 “自闭症谱系障碍和细胞疗法 “对美国NIH临床试验数据库（clinicaltrials.gov）进行了搜索，发现了23项。

其中，只有20个属于“已完成”类别。其中，只有10个使用干细胞治疗自闭症（表1），8 个已经成功发表，还有一个案例研究（表2）。

表1：自闭症谱系障碍细胞疗法的注册临床试验

试用注册	国家	样本分配	学习规划	受试者年龄（岁）	移植类型	观测参数	参考
NCT01343511	中国	CBMNC：n=14；CBMNC+UCMSC：n = 9；对照：n=14	非随机、静脉内和鞘内	3–12	同种异体	CARS、CGI、ABC、AE和严重 AE的6个月随访	[53]
NCT01974973	印度	BMMNC：n=32	单臂、开放标签、鞘内	3–33	自体的	使用ASD特定量表和使用PET的脑代谢值进行6个月的随访	[54]
NCT02627131	越南	BMMNC：n=24	单臂、开放标签、鞘内	3–16	自体的	3个月和6个月的CARS随访；随访期间和6个月的不良事件	[ 55 ]
NCT03225651	越南	BMMNC 和对照（治疗 + 康复），n=30	非随机、平行、开放标签、鞘内	3–7	自体的	CARS、ADOS-2、Denver II、ISAA和AE长达一年的随访	[ 56 ]
NCT01638819	美国	UCB：n=15；控制：n= 15	随机对照试验，静脉注射	2–6	自体的	使用ROWVT-4、EOWVT-4、VABS 2、ABC和Stanford-Binet 测量的基线和6个月随访	[ 57 ]
NCT02176317	美国	优时比：n=25	单臂、开放标签、静脉内	2–5	自体的	对AE和严重AE、VABS-2、CGI-I、CGI-S、Stanford–Binet测试、EOWVT、ABC、GI适应症、PSI、眼动追踪和EEG的长达一年的随访	[ 58 ]
NCT02847182	美国	UCB+对照=119 对照+UCB=61	随机对照试验，静脉注射	2–7	自体、同种异体	VABS-3、VABS-2、PDD-BI、CGI-S、EOWVT、AE和严重AE 的基线到6个月的随访	[47]
NCT03099239	美国	队列1：n=3；队列2：n = 3；队列3：n=6	单臂、开放标签、静脉注射。	4–9	同种异体	AE和严重AE的基线至12个月的随访	[ 59 ]
NCT03786744	俄罗斯	UCB：n=10 对照（标准疗法）：n=10	非随机、平行	3–15	同种异体	AE和严重AE的24小时随访。ATEC12个月随访的基线。细胞因子和外周血细胞的基线至6个月随访	[ 49 ]
NCT04710810	俄罗斯	UCB：n=15 对照（标准疗法）：n=15	随机、平行、开放标签、静脉内	3–11	同种异体	AE和严重AE的24小时随访。CASD、ATEC和WISC的6个月随访	[ 50 ]

表2：已发表的干细胞在自闭症研究中的临床试验。

自体研究

有两项使用骨髓干细胞的研究被报道。

有三项使用脐带血的研究报告。

同种异体研究

报告了一项使用人类脐带组织衍生的间充质干细胞的研究。

报道了脐带血和胎儿干细胞的各一项研究。

报告了一项使用脐带间充质干细胞和脐带血单核细胞组合的单一研究。

限制因素

细胞治疗的长期安全性和有效性、可重复性和有效性限制了细胞治疗的情况。

本研究的局限性在于缺乏数据，无法获得英文的研究，以及数据来源单一。

结论

除了一些常见的轻微不良事件，如呕吐、恶心和轻微疼痛外，试验结果表明，这种疗法对不同年龄组的人是安全的。值得注意的是，干细胞的传输方式和剂量对结果很重要。个人对同一治疗的反应不同。需要进一步研究以确定每种干细胞类型的疗效。

未来展望

需要进行更多的对照研究和更大的样本量。需要更多使用不同细胞类型的第二阶段研究。还需要进行研究，重点观察干细胞移植的疗效在患者体内保持多久。

随着更多对ASD患者生活方式产生积极影响的研究的进行，有可能会有更多人投资于这种治疗，使其对更多人来说更加可及、可行和安全。

参考资料：

自体和同种异体细胞疗法在自闭症谱系障碍临床试验中的前景

Sabiha Shamim、Nasar Khan、David L Greene、Umm E Habiba和Amna Umer再生医学 2023 18 : 4 , 347-361

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