NK细胞：人体免疫系统的全能战士，专业防癌、击退病毒和抗衰老

引言：自然杀伤细胞（NK细胞）是机体中重要的免疫细胞，约占血液中所有白细胞的15%，是天然免疫系统的核心组成部分，主要分布在外周血、肝脏和脾脏。

NK细胞常年守护在人体健康的第一道防线，不需要激活就能直接参与免疫应答。由于其反应快速且杀伤范围广，常被誉为免疫系统中的“特警”部队，是人体健康的“第一道防线”。

近年来，NK细胞疗法正在快速兴起。伴随着遗传工程和细胞生物学技术的迅猛发展，以NK细胞为基础的治疗手段逐渐成为应对多种恶性肿瘤、病毒感染及与衰老相关疾病的有潜力的治疗选择。

什么是NK细胞

自然杀伤细胞(natural killer cell，简称 NK 细胞) 是机体固有免疫系统的重要组成部分之一，它无需特异性抗原刺激即可杀伤靶细胞，具有免疫清除和免疫监视的功能。

NK是人体内重要的先天免疫细胞，也是继B细胞、T细胞后发现的第三类淋巴细胞，是机体固有免疫反应的重要组成成分，通常被认为是抵抗病毒/细菌感染的第一道防线，通过产生支持辅助性T细胞极化和T细胞活化的细胞因子，刺激树突状细胞(dendritic cell，DC)和B细胞成熟，从而桥接、协调先天性和适应性免疫反应。

NK细胞来源

NK细胞主要分布于外周血中淋巴结、脾脏和骨髓中，占外周血淋巴细胞的15%左右，常被定义为CD3‒CD56+细胞，它们被分为两个具有不同功能和成熟状态的主要亚群：CD56+CD16–和CD56+CD16+。

大多数NK细胞CD56表达密度低、CD16表达水平高，可刺激DC成熟，并在单核细胞和细胞毒性T细胞的激活中发挥作用。

NK细胞特征

NK细胞特征在于CD16和CD56表面抗原的表达并缺乏CD3/TCR分子，CD56dimNK细胞表达高水平的CD16而CD56brightNK细胞表达CD16低水平或阴性。

NK细胞生物学功能

NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。它们可产生大量分子（穿孔素、颗粒酶、人体颗粒溶素）的溶解颗粒，这些分子可诱导应激细胞的细胞死亡。

NK细胞亦表达多种肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，如FASL和TRAIL，分别与相应的受体FAS或TRAILR结合诱导靶细胞凋亡。

此外，NK细胞产生一系列细胞因子（IFN-γ、TNFα、IL-10）、生长因子（GM-CSF）和趋化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。

NK细胞可以通过与DC细胞、巨噬细胞和T细胞相互作用来形成免疫反应。

细胞表面抑制性和激活受体之间的动态平衡保证了NK细胞效应功能的调节。这些抑制性受体，可识别各种形式的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子。因此，靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失可降低源于NK细胞的抑制性信号的强度，因此促进NK细胞的激活。激活性受体和天然细胞毒性受体的参与也会导致NK细胞的激活。

NK细胞还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），同时也是目前热门抗体药物发挥临床效果的重要作用机制。

NK细胞的受体类型

根据表面CD56的数量，NK细胞可分为两种基础类型：高表达CD56（CD56hi）和低表达CD56（CD56ｌｏ）。CD56hi约占NK细胞总数的90％以上，其发挥的作用是抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。NK细胞对肿瘤细胞的杀伤需要激活受体的参与，其杀伤特性不需要抗原的识别。

根据与配体的结合方式可分为与活化配体结合的活化类受体和与主要组织相容复合体I（MHCI）类分子结合的抑制类受体，两种受体都可以和靶细胞表面的配体结合，抑制性受体传达抑制信号，从而使NK细胞对具备自身MHC分子的细胞反应钝化，这种方式可以避免自身正常细胞受到攻击。当机体对抗肿瘤细胞或病毒时，MHCI还可以使NK细胞表面的抑制作用减弱，间接加强了其对肿瘤细胞的杀伤。

NK细胞的作用

01免疫监视：NK免疫细胞能高度识别、监视体内细胞病变，防止超敏反应，执行免疫监视。

02清除病原体：NK免疫细胞会抵抗外来的细菌和病毒，清除潜伏病毒。

03抗衰老：免疫细胞可诱导老细胞凋亡，促进信息报产生，提升精力、体力、延缓衰老。

04杀伤肿瘤细胞：NK细胞是机体重要的免疫细胞，可靶向性杀伤肿瘤细胞，是未来治疗肿瘤的体细胞。

基于NK细胞的治疗策略

依据NK细胞的抗肿瘤特性，目前已经开发了几种治疗策略。

细胞因子：IL-2和IL-15，可提高机体内NK细胞活性，但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。

活化的NK细胞：将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后，再输住到癌症患者的血液中。

基因工程化NK细胞：CAR-NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体，IL-2和IL-15增强NK细胞存活，或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。

单克隆抗体：针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗，可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体，如识别NKG2A的单抗，可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物亦正在开发中。

NK细胞衔接器：靶向肿瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起，从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。

作为抗癌的第一道防线，NK细胞已经成为免疫治疗临床试验中重要的一环。

NK细胞的临床研究进展

发表在《Frontiers in Immunology》期刊上的综述文章《Understanding NK cell biology for harnessing NK cell therapies: targeting cancer and beyond》探讨了自然杀伤细胞（NK细胞）的特性及其在治疗中的应用，特别是在癌症、衰老和病毒感染方面的应用。

01NK细胞—肿瘤免疫治疗新兴主力

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体其他免疫细胞（如T细胞和B细胞）功能低下时，NK细胞的作用尤为重要。

除了被激活释放细胞受体来对抗外敌，NK细胞还可以通过释放穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体直接杀死癌细胞。同时，它们还可以通过分泌细胞因子和趋化因子，调节先天性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞。此外，NK细胞还能够与肿瘤细胞表面的抗体结合，发挥细胞毒性作用杀死靶细胞。

这些都是NK细胞抗癌的作用机制。由于NK细胞抗癌的广谱性，近年来关于NK细胞用于治疗各种癌症的研究也越来越多。

2013年，另一项实验对3625名癌症患者进行了长达11年的随访，确定了NK细胞的活性越好，癌症治疗效果越好，且癌症复发风险更低。不论是在胃癌、神经母细胞瘤还是结直肠癌患者群体中，都观察到了相同的结果。

在最新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌和胃癌等，并在这些研究中取得了显著的治疗效果。

着我们对NK细胞功能的深入理解，为癌症治疗提供了一种新的可能性。然而，当前通过体外技术恢复或增强NK细胞的数量和活性的效果，仍未达到理想的程度。

02NK细胞显著延缓衰老

国际知名期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》的一篇文章中，研究发现，NK细胞在体外展现出强大的消除衰老细胞的能力。

在这项研究中，研究人员使用了来自5名患者的自体NK细胞，证明了NK细胞可以减少人类衰老细胞的数量。其中3名患者接受了大量由自身NK细胞增殖而来的注射液，注射后未发现不良反应，所有血液测试结果均在正常的生理范围内。

此外，研究人员对比了NK细胞输注前、输注后第14天和第90天的p16和β-半乳糖苷酶含量。这些标志物是衰老的指标，可以间接反映体内衰老细胞的水平。随着年龄的增长，输注NK细胞前的p16和β-半乳糖苷酶水平会更高。结果显示，输注NK细胞后，这三位患者的p16和β-半乳糖苷酶水平均有所下降。

因此，研究人员认为，NK细胞可能通过减少细胞内衰老标记物的表达，诱导衰老细胞的死亡，从而降低衰老细胞对人体的损害。

03NK细胞抵御病毒感染

近年来，NK细胞在抗感染免疫相关研究中取得了重大进展。研究表明，NK细胞在慢性感染人群（如HIV感染长期无进展患者）中具有重要的保护作用，并在病毒、细菌、真菌和原虫等多种病原体感染中发挥关键作用。

发表于《PNAS》（美国国家科学院院报）的一项研究报告指出，通过回输新鲜的免疫细胞可以逆转T细胞的衰竭状态，甚至能够治疗慢性病毒感染。

NK细胞在病毒感染后数小时内迅速做出反应，导致受感染的细胞在未被激活的情况下死亡。同时，NK细胞还会接触多个目标，分泌抗病毒细胞因子，并与适应性免疫系统相互作用，消灭体内被病毒感染的异常细胞，从而达到治疗效果。

综上所述，免疫细胞具有改善亚健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗肿瘤等多种作用。随着科学界对NK细胞研究的深入，其应用范围也越来越广泛。

在日本，NK细胞回输作为肿瘤治疗和抗衰保健的有效手段已经常态化；在美国，有关NK细胞的研究如火如荼；在国内，NK细胞也已进入临床研究阶段。尽管NK细胞在抗肿瘤领域展现出非凡前景，但仍然存在一些问题和挑战。相信随着科学的不断发展，NK细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用。

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