国内外间充质干细胞治疗肝病的临床研究现状

由多种因素引起的肝病已成为全球范围内公共卫生的重大威胁。肝移植被认为是终末期肝病唯一有效的治疗方法；但受限于供体器官短缺、术后并发症、长期免疫抑制、治疗费用高等问题。因此，它并非适用于所有患者。

最近，间充质干细胞 (MSCs) 移植已被广泛探索用于修复各种肝病中的肝损伤。

间充质干细胞 (MSC) 可以很容易地从多种组织中分离出来，包括脐带血、脂肪组织、肝脏、肺、真皮和羊膜，以及月经血。值得注意的是，MSCs在组织修复和再生中发挥着重要作用，因为它们具有高度的多能分化潜力、自我更新能力和低免疫原性。

国内外间充质干细胞治疗肝病的临床研究现状

近年来，间充质干细胞在肝脏疾病中的应用备受关注。首先，间充质干细胞可以自我更新并分化成各种类型的细胞，包括肝细胞样细胞（HLC），其具有与正常肝细胞相似的功能。其次，间充质干细胞具有低免疫原性，主要组织相容性复合物Ⅱ类和共刺激分子的低表达，为异基因移植提供了可能。第三，间充质干细胞可分泌一系列有利于损伤修复和再生的细胞因子和信号分子。事实上，越来越多的证据支持间充质干细胞移植可有效治疗各种肝病。在这里，我们将讨论间充质干细胞在治疗肝病中的分子机制，并总结间充质干细胞在动物模型和临床试验中的潜在治疗功效。

间充质干细胞治疗肝病的机制

间充质干细胞的分化能力

间充质干细胞可以自我更新并分化成各种祖细胞，包括肝祖细胞。事实上，各种研究表明，MSC可以在体外和体内分化为HLC。在适当的条件下，特别是在特定生长因子的作用下，例如肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和制瘤素M (OSM)，MSC能够分化为HLC，具有肝脏特异性形态和功能。

间充质干细胞介导的免疫调节

间充质干细胞可以调节先天性和适应性免疫系统的效应细胞。MSC-免疫细胞相互作用和旁分泌释放可能有助于成功治疗肝病。MSCs可以调节由巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、T细胞、调节性T细胞（Tregs）、B细胞和调节性B细胞（Bregs）介导的免疫反应，建立稳定平衡的微环境（图1) 。

间充质干细胞对适应性免疫反应的影响：MSCs可以通过直接与 T 细胞相互作用或通过分泌可溶性因子（包括吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO)、前列腺素E2 (PGE2）和转化生长来抑制 T 细胞增殖因子-β1 (TGF-β1)。一方面，MSCs通过下调细胞周期蛋白D2和上调p27kip1诱导细胞周期停滞。另一方面，在干扰素-γ存在下，MSCs上调IDO，将色氨酸转化为犬尿氨酸，从而耗尽色氨酸，增强T细胞凋亡。

间充质干细胞对先天免疫反应的影响：巨噬细胞在慢性肝损伤的发病机制中发挥着深远的作用。有两种类型的巨噬细胞：M1炎症和M2抗炎。

间充质干细胞的抗纤维化活性

肝纤维化的特点是细胞外基质 (ECM) 的合成和降解失衡。当肝脏受损时，会分泌促纤维化因子，促进肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化和增殖，从而促进ECM沉积。

间充质干细胞如何参与纤维化？

首先，MSC会产生多种分子，例如HGF、IL-10和肿瘤坏死因子α，以抑制HSC活化和胶原蛋白生成。因此，当MSCs转染HGF基因时，观察到胶原蛋白水平下降和肝细胞功能改善。因此，过表达 HGF 的 MSCs 可能会减轻肝纤维化。

间充质干细胞治疗肝脏疾病的基础研究

近年来，间充质干细胞移植已应用于治疗急性肝损伤（ALF）、慢性肝病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和肝细胞癌（HCC）。值得注意的是，间充质干细胞移植可以部分恢复肝功能、改善症状并提高存活率。关于肝病动物模型中间充质干细胞移植的主要发现总结在表格1中。

急性肝损伤：ALF的特点是功能迅速丧失和组织坏死。其治疗应侧重于恢复功能和预防疾病进展。因此，MSCs可以提供功能替代和恢复。因此，已经在小鼠、大鼠和猴子中报道了MSCs在ALF中的治疗潜力。

慢性肝损伤：慢性肝病归因于与持续性慢性炎症相关的纤维化或肝硬化导致的组织退化。治疗旨在抑制炎症和恢复组织结构。MSC移植对慢性肝病的有益作用已在动物模型中得到充分证明。例如，输注骨髓来源的MSCs (BM-MSCs) 可以安全地改善硫代乙酰胺诱导的肝硬化大鼠模型中的肝纤维化。

非酒精性脂肪肝：NAFLD的特征是在没有酒精滥用的情况下肝细胞中异常的脂质积累。值得注意的是，MSCs可以缓解脂质和葡萄糖代谢紊乱。

近年来，已经探索了MSCs在NAFLD中的治疗潜力。事实上，MSCs通过改善碳水化合物和脂质代谢表现出对NAFLD的治疗作用，如葡萄糖和脂质谱显着降低所证明的，包括甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。此外，UC-MSC输注显着减轻了肝脏组织学病变，脂质积累和肝脏脂肪变性减少就证明了这一点。

间充质干细胞治疗肝病的临床试验

已经启动了许多临床研究来研究间充质干细胞在治疗肝脏疾病中的治疗潜力。表中总结了有关间充质干细胞移植治疗肝病的主要发现表2。

2009年，一项I-II期临床试验包括8名肝硬化患者。所有患者都接受了先前通过肝细胞转分化的自体BM-MSCs注射外周静脉或门静脉。直到移植后24周的随访结束时才观察到副作用，这强调了使用自体BM-MSC作为治疗的安全性。所有患者的体能状态和生活质量均有所改善，部分原因是腹水量减少。

此外，经终末期肝病 (MELD) 评分模型、国际标准化比值 (INR) 的凝血酶原复合物和血清肌酐验证，肝功能得到改善。8名患者中有4名的MELD评分显着降低，而7名患者在治疗后8周内肌酐水平恢复正常。

2012年，北京302医院在另一项I–II期临床试验中，Zhang等人将45例慢性乙型肝炎导致的失代偿性肝硬化患者随机分为两组：30例接受UC-MSC输注，15例接受生理盐水作为对照组。与对照组相比，接受MSC治疗的患者腹水量和血清肝硬化标志物水平显着降低。重要的是，UC-MSC输注可以改善肝功能，这可以通过ALB增加而 TBIL、凝血酶原时间活性 (PTA) 或 MELD-钠 (MELD-Na) 评分降低来证明。值得注意的是，MELD-Na评分已被证明是肝病预后较好的标志物。

2016年，韩国大学附属医院在一项II期试验中，Suk等人在48例酒精性肝硬化患者中移植BM-MSCs。与24名对照患者相比，BM-MSC移植后Child-Pugh评分和组织学纤维化得到改善。然而，与一次注射BM-MSCs 相比，两次注射未能显示出更好的纤维化效果，这表明一次注射BM-MSCs可能足以诱导纤维化消退。总的来说，这些试验阐明了MSCs在肝硬化患者中的安全性和有效性。同样，还进行了几项关于终末期肝病，尤其是慢性肝衰竭急性发作 (ACLF) 的试验。

2011年，广州市中山大学附属第三医院感染科在一项II期试验中，Peng等人将髂骨抽吸物中的自体 MSCs 移植给乙型肝炎相关肝功能衰竭患者。接受间充质干细胞移植的患者的随访发现2周内ALB和TBIL显着改善，而凝血酶原时间 (PT) 和 MELD评分在3周内显着改善。然而，在192周的随访期间，移植后的长期结果没有明显改善。值得注意的是，肝硬化组和非肝硬化组之间的HCC发病率或存活率没有显着差异，表明自体BM-MSC 移植可能更适合肝硬化的HCC发展和死亡率。

因此，本临床试验提出BM-MSC移植治疗终末期肝病是安全的，短期疗效良好；然而，存活率并没有明显提高。同种异体MSC移植可能会克服自体MSC治疗的主要局限性。

2017年，广州市中山大学附属第三医院感染科在一项试验中，同种异体BM-MSC移植被用于HBV相关ACLF患者：56名患者每周输注1-10×10⁵个细胞/kg同种异体BM-MSC，持续4周，而54名患者接受标准药物治疗作为对照组。有趣的是，同种异体BM-MSC治疗可以显着改善实验室参数，例如 ALT、ALB、TBIL和MELD 评分。更重要的是，多器官衰竭和严重感染的死亡率显着降低。

国内干细胞治疗肝病领域新进展

2021年8月6日，临床肝胆病杂志发布了《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）》。由中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组组织有关专家对干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化进行论证，更新共识，以期对今后的干细胞移植治疗失代偿肝硬化的临床工作提供参考和指导。

2021年9月29日，广东省发布的“精准医学与干细胞”重点专项申报指南（征求意见稿）指出，2021年“精准医学与干细胞“专项设立4个专题17个研究方向，其中就包括了“干细胞治疗重大难治性疾病的产品开发”的方向，研究内容包括针对肝脏等相关重大难治性疾病的干细胞治疗产品。

2021年10月11日据解放军总医院消息：近日，解放军总医院第五医学中心感染病医学部和国家感染性疾病临床医学研究中心组织召开“人间充质干细胞治疗重症肝病多中心临床研究”项目启动会。

据了解，该临床研究由中国科学院院士、第五医学中心感染病医学部主任王福生牵头，得到了国家科技部重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项资助。项目立足干细胞的临床转化医学研究，瞄准严重危害人民群众健康的终末期肝病这一临床难题，旨在探索改善失代偿期肝硬化患者预后的治疗新方案，助力减轻肝病患者负担、提高人民健康水平。

截止目前，国内已经有8个与肝脏疾病相关的干细胞临床研究项目通过备案。

序号	备案项目	承担单位
1	人脐带MSC治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究	中南大学湘雅医院
2	人脐带MSC治疗乙型病毒性肝炎肝硬化失代偿期的临床研究	武汉大学中南医院
3	人脐带源MSC治疗乙型病毒性肝炎肝硬化（代偿期）随机双盲对照临床研究	武汉大学人民医院
4	脐带MSC对乙肝肝硬化失代偿期患者肝再生作用的临床研究	兰州大学第一医院
5	宫血干细胞治疗肝功能衰竭的临床研究	浙江大学医学院附属第一医院
6	宫血干细胞治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期的临床研究	树兰（杭州）医院
7	宫血干细胞治疗酒精性肝硬化失代偿期的临床研究	海南省人民医院
8	脐带间充质干细胞移植治疗乙肝后终末期肝硬化的单中心、前瞻性临床研究	四川省人民医院

根据这些数据，表明间充质干细胞输注是安全的并且可以作为肝病患者的一种新疗法，但这些研究仍然存在一些局限性。例如，随访时间不够长，需要更大规模的研究。

结论

由于其肝分化潜能、抗纤维化活性和免疫调节特性，间充质干细胞已成为一种很有前途的肝病治疗方法。目前，越来越多的证据表明间充质干细胞在动物身上的功效。

然而，在间充质干细胞治疗肝病的临床应用中，仍有许多问题需要解决，包括最佳注射时间、最佳干细胞类型、最小有效细胞数量以及最佳给药途径。我国是肝病大国，希望未来间充质干细胞治疗能够成为肝病治疗的新方向，改善我国肝病防治现状。

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