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诱导多能干细胞在细胞治疗、药物研发及其他领域的应用

诱导多能干细胞在细胞治疗、药物研发及其他领域的应用

自15年前发现诱导性多能干细胞 (iPSC) 技术以来,干细胞生物学和再生医学取得了重大进展。新的病理机制已被确定,通过iPSC筛选确定的新药正在研发中,并且已启动了使用人类iPSC衍生细胞类型的首批临床试验。

目前,商业化iPSC的方法包括:

细胞疗法:人们正在探索iPSC在各种细胞疗法应用中的作用,以逆转损伤或疾病。

疾病建模:通过从患有相关疾病的患者体内生成iPSC并将其分化为特定疾病的细胞,iPSC 可以有效地在“培养皿中”创建疾病模型。

药物开发与发现:iPSC有可能通过提供用于化合物识别、靶标验证、化合物筛选和工具发现的生理相关细胞来改变药物发现。

个性化医疗:使用CRISPR等技术,可以对多种细胞类型进行精准、定向的敲除和敲入(包括单碱基改变)。将iPSC与基因组编辑技术相结合,为个性化医疗增添了新的维度。

毒理学测试:iPSC可用于毒理学筛选,即利用干细胞或其衍生物(组织特异性细胞)来评估活细胞内化合物或药物的安全性。

iPSC的增殖应用

iPSC的其他应用包括将其用作研究产品,以及将其整合到3D生物打印、组织工程以及日益广泛的清洁肉类生产中。此外,允许在工业规模的生物反应器中大规模生产和分化iPSC的技术正在以惊人的速度发展,TreeFrog Therapeutics等公司引领了这一潮流。

近年来,iPSC衍生细胞越来越多地用于临床前测试和早期试验。首次使用iPSC的临床试验始于2008年,如今,全球范围内的iPSC临床试验数量已超过100项。大多数临床试验并不涉及将iPSC移植到人体,而是创建和评估用于临床目的的iPSC系。在这些试验中,iPSC系是从特定患者群体中创建的,以确定这些细胞系是否可以成为目标疾病的良好模型。

然而,有些公司正在推进涉及iPSC衍生细胞疗法的临床试验,例如Cynata Therapeutics(及其合作伙伴富士胶片)、Healios KK(与住友大日本制药合作)和Fate Therapeutics。

参与iPSC衍生细胞疗法商业化的其他公司包括:

  • Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在开发一种由iPSC衍生的胰腺β细胞产生的糖尿病药物。
  • Aspen Neuroscience 结合干细胞生物学和基因组学,提供世界上第一个针对帕金森病的自体诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的神经元替代疗法。
  • Avery Therapeutics 和IPeace, Inc.正在合作开发一种用于治疗心力衰竭的 iPSC 衍生细胞疗法。I Peace 正在生成和供应GMP级iPSC,而 Avery Therapeutics 正在使用它们来制造其 MyCardia  产品。
  • 拜耳于2019年8月收购了iPSC细胞治疗公司 BlueRock Therapeutics。自2021年5月起,BlueRock Therapeutics、Fujifilm Cellular Dynamics 和 Opsis Therapeutics 建立研发联盟,致力于开发用于治疗眼部疾病的同种异体 iPSC 衍生细胞疗法。
  • BlueRock Therapeutics自2019年8月起成为拜耳的子公司,致力于开发iPSC衍生的细胞疗法,用于治疗帕金森病、心力衰竭和眼部疾病。
  • Bone Therapeutics 已与美国公司 Implant Therapeutics 合作开发同种异体iPSC衍生的 MSCs。
  • Brooklyn Immuno Therapeutics 正在开发一系列源自 iPSC 的间充质干细胞 (MSC) 产品,该公司还打算将其基因编辑技术应用于该产品。
  • 赛奥瑞金生物科技(杭州)有限公司 ——赛奥瑞金生物科技与齐鲁制药正在共同开发同种异体 iPSC 衍生的嵌合抗原受体巨噬细胞 (CAR-iMAC),以辅助治疗癌症。
  • Cellectis  – Cellectis 与 Cytovia Therapeutics合作 生产基因编辑的 iNK 细胞(源自 iPSC 的 NK 细胞)。Cytovia 使用 Cellectis 的 TALEN 基因编辑技术来生产其 iNK 细胞,同时最大限度地降低脱靶效应的风险。
  • Century Therapeutics 由 Versant Ventures 和富士胶片于2019年7月创立,旨在开发 iPSC 衍生的适应性和先天免疫效应细胞疗法。
  • Citius Pharmaceuticals 使用来自单个供体真皮成纤维细胞的 iPSC 来创建 iPSC 衍生的 MSC ( i -MSC)。该公司已完成i -MSC 接入细胞库 (ACB)的开发 ,并正在测试和扩增这些细胞以创建同种异体 cGMP  i -MSC 主细胞库。
  • Clade Therapeutics 正在开发免疫隐形多能干细胞衍生疗法,包括 iPSC 衍生细胞疗法
  • Cynata Therapeutics使用其专有的 Cymerus™ 技术制造 iPSC 衍生的 MSC。该公司与FUJIFILM Corporation 合作 ,正在临床测试这些细胞用于治疗移植物抗宿主病 (GvHD)。该公司还在进行治疗严重肢体缺血 (CLI)、骨关节炎 (OA) 和呼吸衰竭/窘迫(包括 ARDS)的试验。 
  • CytoMed  Therapeutics Pte Ltd(“CytoMed”) 致力于其人类 iPSC 衍生的伽玛德尔塔自然杀伤 T 细胞技术的临床转化。该技术能够生成一种新型混合二合一细胞类型,该细胞类型在同种异体环境中结合 NK 和 T 细胞受体,以识别多种癌症,包括实体和血液系统恶性肿瘤。CytoMed Therapeutics(纳斯达克股票代码:GDTC)于2023年4月在纳斯达克上市。
  • Cytovia Therapeutics 是一家生物制药公司,致力于开发源自iPSC的同种异体“现成”基因编辑 iNK 和 CAR(嵌合抗原受体)-iNK 细胞。
  • Edigene, Inc.  – Edigene 和 Neukio Biotherapeutics 正在通过联合研发合作开发同种异体iPSC衍生的 NK细胞疗法。
  • 基因组编辑公司Editas Medicine (纳斯达克股票代码:EDIT)正在开发用于治疗癌症的工程化 iPSC 衍生的自然杀伤细胞 (iNK)。
  • Eterna Therapeutics  – Eterna 的基因编辑 iPS 细胞治疗候选药物可促进增强免疫反应,包括影响T细胞介导的免疫力以及促进 体内多谱系分化和造血再生。Eterna于2022年11月与MD Anderson签订了 赞助研究协议 ,以进一步推进该项目。
  • Exacis Biotherapeutics 是一家处于发展阶段的免疫肿瘤学公司,正在利用 mRNA 基因编辑技术从 iPSC(ExaNK™ 细胞)中开发 NK 细胞,以抵抗患者免疫系统的排斥。
  • Fate Therapeutics 正在开发iPSC衍生的NK和CAR-T细胞,用于治疗癌症和免疫疾病。
  • FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. (FCDI) 正在投资一个价值2100万美元的cGMP生产设施,以支持其内部细胞治疗产品线,并作为iPS细胞产品的CDMO。
  • Greenstone Bio –  Greenstone Bio是一家初创公司,总部位于加利福尼亚州帕洛阿尔托的斯坦福研究园区。该公司将人工智能 (AI) 与患者来源的iPSC技术相结合,以加速药物发现过程。该公司在生成患者来源的iPSC方面拥有丰富的知识和专业知识,并拥有最大的患者来源的iPSC生物库。它还免费向学术合作者提供细胞系。
  • Heartseed Inc. 是一家日本生物技术公司,正在开发用于治疗心力衰竭的iPSC衍生心肌细胞 (HS-001)。该公司计划于2021年下半年在日本启动这项试验性细胞疗法的1/2期研究。
  • Healios KK住友大日本制药合作,正在进行一项临床试验,使用同种异体 iPSC 衍生的视网膜细胞治疗年龄相关性黄斑变性。
  • Hebecell 正在将同种异体“现成的” iPSC 衍生 NK 细胞疗法商业化。该公司使用独特的无饲养层 3D-iPSC 球体平台来生产 NK 细胞。这种高效、可扩展且可重复的方法可以几乎无限地生产 iPSC 衍生的 NK 细胞,用于治疗癌症和其他疾病。
  • Hopstem Biotechnology 是中国首批 iPSC 细胞治疗公司之一 ,也是 iPSC 衍生临床级细胞产品的市场领导者。2021 年 6 月,该公司与 Neurophth Biotechnology 合作,共同开发 用于治疗眼部疾病的 iPSC 衍生细胞疗法。Hopstem 拥有专有的神经分化平台,以及获得专利的 iPSC 重编程方法和 GMP 制造和质量体系。
  • Implant Therapeutics 正在 设计包含 FailSafe™ 和诱导同种异体细胞耐受 (iACT Stealth Cell™) 技术的 iPSC-MSC 细胞 。这些 iPSC MSC 细胞具有低免疫原性,可用作 体外 基因治疗载体。
  • I Peace Inc. 和 Avery Therapeutics 正在合作开发一种用于治疗心力衰竭的 iPSC 衍生细胞疗法。I Peace 正在生产 GMP 级 iPSC,而 Avery Therapeutics 则利用它们来制造其 MyCardia  产品。I Peace 能够使用微型板和机器人技术在一个房间内同时批量生产临床级 iPSC 生产线,其工厂配备了全封闭的自动化 iPSC 制造系统,符合美国 FDA 和日本 PMDA 的安全标准。
  • iPSirius SAS 是一家免疫肿瘤学公司,专注于开发新型治疗性癌症疫苗 IPVAC 1.0。iPSirius利用 iPSC 和癌症干细胞 (CSC) 之间的抗原重叠, 旨在 对抗癌症患者的复发和转移进展。
  • IPS HEART –  IPS HEART 是一家私营细胞治疗公司,已开发出将 iPSC 重新编程为骨骼肌和心肌以治疗疾病的计划。具体而言,IPS HEART 使用小分子将 iPSC 重新编程为新的功能性心肌以治疗心力衰竭、杜氏心肌病和达农心肌病,以及新的骨骼肌以治疗杜氏肌营养不良症。
  • 加科思药业 与美国Hebecell公司进行战略投资,开发iPSC衍生的NK细胞,用于治疗癌症和其他疾病。
  • 庆应义塾大学 于 2018 年 2 月获得日本政府批准进行一项 iPSC 试验,该试验涉及治疗脊髓损伤患者(由冈野秀之教授领导)。
  • 京都大学医院与 iPS 细胞研究与应用中心 (CiRA) 合作,正在对帕金森病患者进行一项由医生主导的 iPSC 衍生的多巴胺能祖细胞研究。
  • Laverock Therapeutics  ——Laverock 利用基因编辑诱导基因沉默 (GEiGS®) 技术及其相关的计算平台来设计具有更高功效、安全性和可及性的 iPSC 衍生细胞疗法。
  • Neurophth Biotechnology Ltd. 是一家基因治疗公司,专门从事 AAV 介导的眼部疾病基因治疗。2021 年 6 月,该公司与 Hopstem Biotechnology 合作开发了一种用于治疗约定的视网膜退行性疾病的 iPSC 衍生候选细胞产品。
  • Notch Therapeutics 正在与 Allogene Therapeutics 合作开发用于治疗血液系统恶性肿瘤的 iPSC 衍生 T 细胞。
  • 2021 年年中,诺和诺德 与 Heartseed 签署了一项联合开发协议,该协议授予其在全球范围内开发、制造和商业化 HS-001 的独家权利,但日本除外,Heartseed 在日本保留了开发 HS-001 的独家权利。HS-001 是一种由纯化的 iPSC 衍生的心室心肌细胞组成的研究疗法,用于治疗心力衰竭。
  • 大阪大学 将一片 iPS 衍生的角膜细胞移植到患有角膜缘干细胞缺乏症(角膜干细胞丢失的一种疾病)的患者的角膜中。
  • Pluristyx 和 panCELLa  – 2022 年 10 月,Pluristyx 与 panCELLa 合并。如今,合并后的公司的目标是成为临床级、转基因、“现成” iPSC 领域的全球领导者,为细胞疗法开发提供最低的准入门槛。
  • REPROCELL 最近在日本推出了一项“个人iPS服务”,用于制备和储存个人的 iPSC,以治疗未来的疾病或伤害。个人的 iPSC 是使用 RNA 重编程技术从尿液或牙髓中的成熟细胞中产生的。然后,iPSC 被储存在日本和美国的两个地方
  • 2014 年, RIKEN 将自体 iPSC-RPE 细胞片移植到一位AMD患者体内,这是世界上第一种将 iPSC 衍生细胞疗法应用于人类患者的方法。
  • RheinCell Therapeutics GmbH是一家符合GMP标准的人类iPSC开发商和制造商,该产品源自 HLA 纯合同种异体脐带血。2021年1月,该公司获得了欧盟GMP认证和制造授权。
  • RxCell Inc. 已生产出用于同种异体治疗的 iPSC 主细胞库,包括用于视网膜退行性疾病的 IND 活动。该公司还开发了一种新型低免疫原性策略,并制造了通用 iPSC 系,可用于生产用于同种异体治疗的分化细胞。
  • Ryne Biotechnology, Inc. –  Ryne Bio 是一家利用 iPSC 技术开发神经系统疾病现成神经元替代疗法平台的治疗公司。该公司已从 CIRM 获得 400 万美元的临床阶段研究计划 (CLIN1) 资助,使其能够通过提交 IND 来推进其主要候选药物 RNDP-001,这是一种 iPSC 衍生的多巴胺神经元祖细胞,用于治疗遗传性和特发性帕金森病。
  • Sana Biotechnology –  Sana Biotechnology 正在开发低免疫修饰同种异体(“供体”)iPSC,以在不使用免疫抑制的情况下逃避免疫反应和排斥。该公司目前正在 非人类灵长类动物(猴子)中测试这种细胞技术。
  • SCG Cell Therapy Pte Ltd (“SCG”) 已从新加坡科技研究局 (“A*STAR”) 的 Accelerate Technologies Pte Ltd (“A*c​​celerate”) 手中收购了人类 iPSC 技术的权利。SCG 正在利用这项 iPSC 技术来扩展其细胞治疗产品组合并开发现成的 NK 细胞疗法。
  • 韩国干细胞疗法开发商 SCM Lifescience获得了 Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在开发的糖尿病细胞疗法在韩国的开发、批准、生产和销售的独家权利。这项价值75万美元的协议于2021年 7月签署。
  • Semma Therapeutics于 2019 年底被Vertex Pharmaceuticals以 9.5 亿美元收购  ,该公司正在开发一种治疗 1 型糖尿病的方法。这种治疗方法包括从行为类似于胰腺细胞的 iPSC 衍生的细胞。
  • Shoreline Biosciences 是一家生物科技公司,正在开发源自 iPSC 的同种异体“现成的”自然杀伤 (NK) 和巨噬细胞免疫疗法,用于治疗癌症和其他严重疾病。
  • Stemson Therapeutics 一直在开发一种治疗脱发的方法,涉及 新生 毛囊的生成。
  • TreeFrog Therapeutics 在法国拥有一座占地 13,000 平方英尺的工厂,用于开发和扩大利用人类iPSC的细胞疗法制造工艺。该公司计划开发自己的 iPSC 衍生疗法并支持共同开发计划。
  • 美国国立卫生研究院 正在进行美国首个iPSC衍生疗法临床试验。其 I/IIa 期临床试验将涉及 12 名晚期眼部地图样萎缩患者。
  • Cambrian Biopharma 的子公司Vita Therapeutics正在开发iPSC衍生疗法。VTA-100是一种自体、基因工程 iPSC 衍生疗法,用于治疗肢带型肌营养不良症,而VTA-200是一种基因工程iPSC衍生的低免疫原性肌营养不良症疗法。

当然,也有许多由医生主导的研究采用了人类iPSC衍生的细胞类型,其中包括庆应义塾大学、京都大学医院、大阪大学和理化学研究所开展的研究。

在研究产品领域,尽管以下行业巨头继续捍卫其iPSC市场领导者地位,但市场竞争对手的数量近年来激增:Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.(美国/日本)、REPROCELL(日本)、Evotec(欧洲)、Ncardia(欧洲)和 Axol Bioscience(欧洲)。

最后,世界上最大的研究供应公司也在商业化大量iPSC相关产品。这些市场领导者包括Lonza、BD Biosciences、Thermo Fisher Scientific、Merck、Takara Bio等。

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2024年诱导性多能干细胞 (iPS细胞) 应用
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