南京大学鼓楼医院：干细胞移植治疗27例1型糖尿病的临床案例

1型糖尿病 (T1D) 中β细胞功能的保存或恢复仍然是一个有吸引力和挑战性的治疗目标。间充质干细胞 (MSC) 是具有高免疫调节能力的多能细胞，已成为许多免疫疾病的一种有前途的基于细胞的疗法。

近年来，南京大学鼓楼医院在《Stem Cell Research & Therapy》网站上发布了一项关于间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的临床研究，研究的目的是检验重复进行间充质干细胞治疗1型糖尿病患者的疗效和安全性。

南京大学鼓楼医院：干细胞移植治疗27例1型糖尿病的临床案例

方法

这是一项非随机、开放标签、平行组的前瞻性研究。间充质干细胞是从健康捐赠者的脐带 (UC) 中分离出来的。纳入了53名参与者，包括 33名成人发病（≥18岁）和20名青少年发病的T1D。27名受试者（MSC治疗组）接受了同种异体脐带间充质干细胞的全身输注，随后在3个月时重复疗程，而对照组（n=26）仅接受基于强化胰岛素治疗的标准护理。本研究报告了1年随访的数据。

主要终点：是临床缓解，定义为空腹和/或餐后C肽水平较基线增加10%。

次要终点：包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的变化以及每日胰岛素剂量。

结果

参与者的特征：招募67名参与者，其中32名分配到间充质干细胞治疗组，35名分配到对照组。在试验期间，间充质干细胞治疗组的5名参与者和对照组的9名参与者因不遵守研究方案或撤回同意而停止治疗（图1)。

不良事件

3例成年受者分别在MSC输注后1.5、17、20h出现轻度发热，最高体温不超过38.3℃。其中两次发生在第二次移植时，而另一次发生在第一次移植时。发热具有自限性，所有患者均在接受MSC治疗后24小时内痊愈，无需任何退热药或抗生素。

其他接受者很好地忍受了这个过程。没有严重的不良反应，如死亡、血栓形成、严重感染或过敏反应。在第一年，所有参与者都没有被诊断出肿瘤或慢性感染。他们都没有报告高血糖性酮症酸中毒或辅助性低血糖症的发作。

疗效评价

在1年随访结束时，间充质干细胞治疗组中有11名接受者保持临床缓解（11/27，40.7%），而对照组的临床缓解率明显较低（3/26，11.5%，p=0.041）。事后功效分析表明68.4%的功效可以评估这种临床缓解差异。

此外，除了三名接受MSC治疗的成年人外，没有一个对照组达到无胰岛素水平，尽管没有统计学差异。三名接受MSC治疗的成年人中有两名在第一次移植后3个月内变得不依赖胰岛素，并分别在1年和20个月后再次开始使用胰岛素。另一名接受者在第二次移植后6 个月实现了无胰岛素，并在3.8个月后再次开始。

间充质干细胞治疗组的HbA1c水平显着降低并在3个月时达到最低水平 (6.6 ±0.8%)，但在6个月和12个月时分别逐渐增加至6.9±1.1%和 7.3±1.3%。MSC治疗个体的平均每日胰岛素剂量需求在随访期间相对稳定。通常，对照组和MSC治疗组之间的HbA1c或胰岛素剂量变化没有差异（图2）。残余β细胞功能通过标准膳食耐受性试验进行评估。

尽管MSC治疗组显示空腹和餐后C肽的减少减弱。对于MSC治疗组中的个体受试者，27名受试者中有11名空腹C肽增加，其中10名餐后C肽增加。另一方面，在26名对照受试者中分别只有6名和5名观察到空腹和餐后C肽增加（图3）。

(A) 和每日胰岛素剂量 (B)HbA1c (C) 和胰岛素剂量 (D)的绝对变化在基线和随访1年后对照（空心三角形）和MSC治疗的受试者（实心圆）。

对照组 (A) 和MSC治疗组 (B)中个体受试者的空腹C肽浓度。对照组 (C) 和 MSC治疗组 (D)中个体受试者C肽浓度的两小时反应。FCP，空腹C肽；PCP，餐后C肽

结果：经过1年的随访，间充质干细胞治疗组中有40.7%的受试者达到了主要预期目标，显着高于对照组。间充质干细胞治疗组中的三名受试者（与对照组中没有受试者相比）实现了胰岛素独立性并保持无胰岛素状态3至12个月。在成人发病的T1D中，间充质干细胞治疗组的餐后C肽百分比变化显着高于对照组。然而，青少年发病的T1D组之间空腹或餐后C肽的变化没有显着差异。分析表明，人体临床研究结果证明，使用干细胞来源胰岛细胞治疗，可以让1型糖尿病患者不再依赖外源性胰岛素，摆脱胰岛素治疗。没有观察到严重的副作用。

讨论

这是第一项报告在脐带间充质干细胞移植治疗青少年和成人1型糖尿病的可行性和一般耐受性的研究。经过1年的随访，40.7%的参与者在间充质干细胞治疗组中保持临床缓解，比对照组高出近2.5倍，表明脐带间充质干细胞在保护β细胞功能方面的功效。

间充质干细胞还具有独特的免疫调节特性，是许多免疫介导疾病（如移植物抗宿主病、克罗恩病和系统性红斑狼疮）中临床研究最多的实验性细胞疗法。基于T1D模型中令人鼓舞的临床前动物数据，间充质干细胞也已成为一种有吸引力的1型糖尿病潜在疗法。

截至目前，已有15项试验在ClinicalTrial.gov网站上注册。间充质干细胞治疗方案（包括细胞来源、剂量、频率和移植途径）因注册临床中心而异。

结论

据我们所知，该试验首次证明了同种异体脐带间充质干细胞的重复静脉注射剂量对于1型糖尿病患者是可行且安全的。此外，它提供的证据表明，与单独的标准治疗相比，这种疗法可能有助于在诊断后的第一年内保持内源性β细胞功能。需要更大规模、随访时间更长的随机对照试验来进一步验证，治疗方案需要逐步优化以获得更好的疗效。

参考资料：Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3。

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