精神分裂症的细胞疗法：间充质干细胞能满足需要吗？

概述：我们对文献中的三名接受大剂量化疗和造血干细胞移植治疗的恶性肿瘤患者进行了分析。很明显，精神分裂症可以在精神分裂症供体的细胞移植过程中转移，通过健康供体的移植物治愈，或者通过高剂量治疗和自体移植物治愈。我们建议，在精神分裂症患者中使用来自健康供体的同种异体间充质干细胞（包括间充质干细胞可溶性和不溶性旁分泌因子）可能是一个令人兴奋的进一步探索的治疗选择。

介绍

精神分裂症一词描述了一大类内源性精神病。我们的目的不是详细描述读者在精神病学教科书中可以找到的对该疾病的最佳特征。

简而言之，精神分裂症作为一种内源性精神病，具有阴性和阳性症状的特征。负面症状包括情感平淡、快乐感、意志力或动力的丧失，以及社交退缩。阳性症状包括与患者交谈或谈论患者的声音、幻觉以及经常出现的偏执妄想[1,2]。

精神分裂症目前是第三大致残疾病，全世界有超过2000万人受到影响[3]。

精神分裂症发展中的产前和儿童感染和炎症

有大量文献描述了感染（和炎症）在产前和儿童期精神分裂症发展中的作用。对于感兴趣的读者，我们强烈推荐《免疫精神病学教科书》进行进一步研究[4]。

抗炎和免疫抑制治疗在精神分裂症中的作用

我们建议读者阅读Rachel Upthegrove和Bill Deakin撰写的《免疫精神病学教科书》第6章“精神病免疫疗法的有效性”以获取更多信息[4]。

细胞治疗精神分裂症的临床报告分析

在致编辑的信中，Sommer及其同事[5]分析了一名68岁男性的数据，该男性因慢性淋巴细胞白血病/再生障碍性贫血而接受了其兄弟的同种异体外周血干细胞移植 (SCT) [5]。患者接受标准化疗方案（氟达拉滨和环磷酰胺），然后输注5.0×10⁶个CD34+细胞/公斤体重。SCT后4周，患者达到完全血液学恢复和完全造血嵌合状态。移植后大约四个月，患者（恶性肿瘤完全缓解）出现急性精神病综合征，最终被诊断为精神分裂症。值得一提的是，该患者没有任何精神病史。然而，他的捐献者兄弟从成年早期就患有精神分裂症。该患者使用多种抗精神病药物（包括利培酮、西酞普兰和氟哌啶醇）治疗均未成功。两年后他因不明原因去世。

在随后的一项研究中，Miyaoka及其同事[6]介绍了一名24岁男性的病例，该男性接受喹硫平、利培酮和奥氮平治疗耐药性精神分裂症[6]。患者23岁时突发精神分裂症。24岁时，被诊断出患有急性粒细胞白血病。该患者接受了同种异体骨髓移植（BMT）。作者没有具体说明预处理方案和CD34+细胞/公斤体重计数。 BMT4周后，该患者的精神病症状几乎完全消失（通过阳性和阴性精神病量表评估）。八年后，患者的情况非常好，没有任何精神分裂症的残留症状。

在González-Llano及其同事最近发表的一篇文章中[7]，作者介绍了一名21岁男性精神分裂症患者的病例，该患者在15岁时被诊断出患有精神分裂症[7]。

该患者有较长的治疗史，对奥氮平和利培酮反应不佳。病人提到了关于他自己的幻听。他有点多疑，性格孤僻。

最后，他从高中退学，无法离开家。他被诊断出患有霍奇金淋巴瘤。经过一年不同化疗方案的标准化疗后，他接受了三次骨髓移植（BMT）。前两个BMT使用自体细胞，而第三个BMT使用同种异体细胞。在第二次（自体）和第三次（同种异体）BMT（2014年1月至2014年7月）之间，患者接受了喹硫平治疗。八个月后，第二次（自体）BMT后，患者的PANSS下降了60分，幻觉明显减少（高达90%）。他的负面认知和社交症状得到改善，这使他能够将它们融入到以前的学术和社交生活中。

在病例报告 (iii) 中，第二次自体BMT后开始出现改善。第三次同种异体BMT仅“封印”第二次自体BMT后所达到的效果。

讨论

我们从文献中介绍了三个案例，说明基于干细胞治疗精神分裂症的潜力，以及疾病从患者水平转移到正常人的可能性。显然，精神分裂症是一系列具有共同症状的疾病。尽管如此，详细的分析还是令人震惊的。在第一个病例中[5]，疾病可能是通过他的捐赠者兄弟的移植物（外周血干细胞）转移的。作者排除了供体的几种疾病（主要是传染性）作为受体精神分裂症的可能根本原因。干细胞采集前进行的标准传染病筛查结果为阴性。

然而，该患者在遗传上有患精神分裂症的倾向（捐赠者的兄弟患有这种疾病）。据专业精神科医生作者称，这种疾病在68岁时急性发作的情况很少见，尤其是在男性中。此外，受影响的兄弟姐妹之间的发病年龄密切相关，并且发病年龄差异超过十年的情况也非常罕见。老年人精神障碍（即精神分裂症谱系）的病因和发病率与年轻人不同，老年人更多地涉及继发性病因。

Tampi等人对这些因素进行了评估。在他们最近发表的叙事评论中[8]。看来，本例中精神分裂症的过继转移是最吸引人的病因。需要注意的是，同种异体造血干细胞移植的原理不仅是在清髓方案后替代和重建整个造血系统，而且是造血的基础。这相当于“免疫系统”从捐赠者到接受者的几乎完全转移和替换。不用说，在进行清髓治疗后，接受者的免疫系统会受到严重损害。

相反，在Miyaoka及其同事报告的第二个病例中 [6]，患者在进入BMT病房一年前患有精神分裂症[6]。由于急性髓系白血病 (AML)，他的治疗基于清髓疗法和同种异体骨髓来源的SCT（而不是外周血干细胞）。精神分裂症的改善还是比较快的。BMT三十天后，他的精神病综合症几乎完全消失。在36个月的随访期间，他的阳性和阴性综合征量表 (PANSS) 下降至30分，总体功能评估量表 (GAFS) 达到近100分。该患者难治性精神分裂症的“治愈”是首例精神分裂症转移的“逆转”。似乎用捐赠者的“健康”细胞替代“患病”接受者的免疫系统消除了接受者的“自身免疫”T细胞。值得注意的是，一些报告支持免疫现象作为精神分裂症发病机制的关键因素的作用[9]。

上述第三个病例在某种程度上更为复杂，涉及一名22岁患者，他在15岁时被诊断出患有精神分裂症，七年前因霍奇金病接受了两次自体干细胞移植。在第二次清髓治疗和第二次自体干细胞移植后，精神分裂症开始改善。这种新颖的观察结果可以相对容易地解释。干细胞移植是许多慢性自身免疫性疾病的替代疗法[10]。原则上，清髓方案会破坏自身反应性免疫细胞，而自体移植物仅含有“痕迹”，因此自体干细胞移植后可以达到“正常”的免疫状态。在本例中，第三次单倍体同种异体干细胞移植后，精神分裂症完全缓解。

对三例精神分裂症病例的观察结果可总结如下。

在第一个案例中，精神分裂症是通过供体同种异体干细胞移植物转移给受体的。应当指出的是，细胞移植物仅含有0.1-1%的造血（CD34+或CD133+）干细胞，而其余移植物成分包括血小板、红细胞和白细胞，即粒细胞和淋巴细胞。粒细胞（如果它们在冷冻和解冻后仍能存活）的半衰期约为6小时。因此，导致精神分裂症“转移”的可能候选细胞只是来自供体细胞的B淋巴细胞和T淋巴细胞，这些细胞后来从供体移植物中发展成为受体的新免疫系统。

在第二个案例中，精神分裂症被供体同种异体干细胞移植物治愈。这似乎有些合理，因为接受者的骨髓在清髓过程中被破坏。同种异体细胞移植物建立了新造血作用并重建了受体的免疫系统。换句话说，受体的自身反应性免疫细胞被来自健康供体细胞移植物的免疫细胞所取代，而没有精神分裂症。

最后一种情况是一种罕见的情况——患者患有霍奇金淋巴瘤和精神分裂症，被认为是一种自身免疫性疾病 [11] 或炎症性疾病[12]。每次清髓术后，患者接受两次自体SCT。在第二次自体干细胞移植后，他的精神分裂症谱系开始改善。这与SCT作为许多慢性自身免疫性疾病替代疗法的概念是一致的 [10]。如上所述，第三次同种异体BMT（来自健康捐赠者）仅在第二次自体BMT后“封印”。

结论

干细胞治疗精神分裂症的概念并不新鲜[13-15]。然而，我们的目标既不是用重编程的人类成体细胞（人诱导多能干细胞；hiPSC）治疗精神分裂症，也不是将啮齿动物模型的间充质干细胞（MSC）数据转化为患者[16,17]。

由休斯顿德克萨斯大学健康科学中心Jair Soars教授领导的同种异体MSC的使用已进入I期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，试验对象为30名接受治疗的患者（18-65岁）抵抗性双相抑郁症（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03522545）。一项类似的研究旨在使用同种异体间充质干细胞治疗难治性抑郁症患者，但不幸的是由于缺乏资金而被放弃（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02675556）。以这些研究为倡议，我们提出了这种治疗精神分裂症的新方法。

从上述三篇报道可以明显看出，精神分裂症可以在精神分裂症供体的细胞移植过程中转移，通过健康供体的细胞移植治愈，或者通过高剂量治疗和自体细胞移植的组合方法治愈。观察到的病例支持精神分裂症（至少在一部分患者中）作为一种由免疫系统功能失调引起的自身免疫性疾病的观点[11]。精神分裂症患者同时存在自身免疫性疾病，表明除了遗传倾向之外，该谱系还存在自身免疫性疾病[18,19]。

鉴于间充质干细胞具有公认的有效抗炎和免疫抑制特性，利用间充质干细胞治疗精神分裂症是很有吸引力的[20-22]。鉴于良好生物学实践（GBP），在精神分裂症患者中使用来自健康供体的新鲜制备的同种异体MSC可能是一种令人兴奋的治疗选择。建议的剂量应相对较高，范围为0.5-1.0×10⁶/kg体重，并且细胞应在3个月内静脉注射两次。随着使用可溶性和不溶性旁分泌因子的无细胞疗法的出现，可以评估它们的治疗用途以治疗精神分裂症[23]。

参考资料：

1. Schultz SH, North SW, Shields CG. Schizophrenia: A Review. Am Fam Physician. 2007; 75: 1821-1829.
2. Marder SR, Cannon TD. Schizophrenia. N Engl J Med. 2019; 381: 1753- 1761.
3. Ustün TB, Rehm J, Chatterji S, Saxena S, Trotter R, Room R, et al. Multiple informant ranking of the disabling effects of different health conditions in 14 countries. WHO/NIH Joint Project CAR Study Group. Lancet (London, England). 1999; 354: 111-115.
4. Khandaker G, Harrison N, Bullmore E, Dantzer R. Textbook of Immunopsychiatry. Cambridge University Press. 2021: 9781108539623.
5. Sommer IE, van Bekkum DW, Klein H, Yolken R, de Witte L, Talamo G. Severe chronic psychosis after allogeneic SCT from a schizophrenic sibling. Bone Marrow Transplant. 2015; 50: 153-154.
6. Miyaoka T, Wake R, Hashioka S, Hayashida M, Oh-Nishi A, Azis IA, et al. Remission of Psychosis in Treatment-Resistant Schizophrenia following Bone Marrow Transplantation: A Case Report. Front Psychiatry. 2017; 8: 174.
7. González-Llano O, Saucedo-Uribe E, Martínez- Garza DM, Mancías-Guerra C, Cantú-Rodríguez OG, Mancías-Guerra MC. Serendipitous Improvement of Schizophrenia after Stem Cell Transplant for Hodgkin’s Lymphoma. J Schizophr Res. 2018; 5: 1036.
8. Tampi RR, Young J, Hoq R, Resnick K, Tampi DJ. Psychotic disorders in late life: A narrative review. There Adv Psychopharmacol. 2019; 9: 2045125319882798.
9. Estes ML, McAllister AK. Maternal immune activation: Implications for europsychiatric disorders. Science. 2016; 353: 772-777.
10. Snowden JA. Rebooting autoimmunity with autologous HSCT. Blood. 2016; 127: 8-10.
11. Mayorova MA, Butoma BG, Churilov LP, Gilburd B, Petrova NN, Shoenfeld Y. Autoimmune Concept of Schizophrenia: Historical Roots and Current Facets. PsychiatrDanub. Spring. 2021; 33: 3-17.
12. Miller BJ, David R Goldsmith DR. Evaluating the Hypothesis That Schizophrenia Is an Inflammatory Disorder. Focus (Am PsychiatrPubl). 2020; 18: 391-401.
13. Donegan JJ, Lodge DJ. Cell-based therapies for the treatment of schizophrenia. Brain Res. 2017; 1655: 262-269.
14. Donegan JJ, Lodge DJ. Stem Cells for Improving the Treatment of Neurodevelopment Disorders. Stem Cells Dev. 2020; 29: 1118-1130.
15. Powell SK, O’Shea CP, Shannon SR, Akbarian S, Brennand KJ. Investigation of Schizophrenia with Human Induced Pluripotent Stem Cells. AdvNeurobiol. 2020; 25: 155-206.
16. Lakota J. Fate of human Mesenchymal Stem Cells (MSCs) in humans and rodents-Is the current paradigm obtained on rodents applicable to humans? J Cell Mol Med. 2018; 22: 2523-2524.
17. Gobshtis N, Tfilin M, Fraifeld VE, Turgeman G. Transplantation of Mesenchymal stem cells causes long-term alleviation of schizophrenia-like behavior coupled with increased neurogenesis. Mol Psychiatry. 2021; 26: 4448-4463.
18. Pandarakalam JP. The Autoimmune and Infectious Etiological Factors of a Subset of Schizophrenia. BJMP. 2015; 8: a831.
19. William EW, Majella B, Henrik E, Ole M, Chuan-ye C. Association of schizophrenia and Autoimmune Diseases: Linkage of Danish National Registers. Am J Psychiatry. 2006; 163: 521-528.
20. Ladda Meesuk, Chairat Tantrawatpan, Pakpoom Kheolamai, Sirikul Manochantr. The immunosuppressive capacity of human mesenchymal stromal cells derived from amnion and bone marrow, Biochem Biophysic Rep. 2016; 8: 34-40.
21. Weiss ARR, Dahlke MH. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front Immunol. 2019: 10: 1191.
22. Salari V, Mengoni F, Del Gallo F, Bertini G, Fabene PF. The Anti-Inflammatory Properties of Mesenchymal Stem Cells in Epilepsy: Possible Treatments and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2020; 21: 9683.
23. Harrell CR, Volarevic A, Djonov V, Volarevic V. Mesenchymal Stem Cell- Derived Exosomes as New Remedy for the Treatment of Neurocognitive Disorders. Int. J. Mol Sci. 2021; 22: 1433.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请及时跟本公众号联系，我们将在第一时间处理。