临床试验评价干细胞疗法治疗渐冻症的安全性和有效性

肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种神经退行性疾病，具有异质性病程，最终导致死亡。目前，尚无治愈方法，需要可以减缓疾病进展的新疗法。干细胞移植是一种新兴疗法，在最近的临床试验中显示出巨大的潜力。

本综述旨在检查关于该主题的各种临床试验的结果，从而评估干细胞移植作为ALS潜在治疗方法的安全性和有效性。

我们在检索中确定了748项研究，其中134项全文研究进行了资格评估。六项研究符合纳入标准并被纳入本次审查。尽管一些纳入的研究显示了干细胞移植的积极作用，其他研究发现与对照组相比没有显着差异。我们观察到骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 治疗比粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗更积极。然而，其他因素，例如给药途径、剂量数和每剂量的细胞数，也可能在这种差异中发挥作用。基于这些信息，我们得出结论，需要更适当地进行临床试验来了解这种治疗的好处。

介绍

肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元丢失，导致随意肌无力恶化。ALS不可避免地会导致瘫痪、呼吸功能不全，并最终导致死亡。

肌萎缩侧索硬化可遗传性地分为家族性 (FALS) 和散发性形式，后者约占所有病例的90%。

谷氨酸神经毒性也与ALS的发病机制有关。利鲁唑是一种抗谷氨酸能药物，仍然是唯一一种成功减缓肌萎缩侧索硬化进展并将患者平均生存期延长3-6个月的疾病缓解疗法。尽管利鲁唑减缓了进展并提高了生存率，但症状仍然出现并使治疗更加复杂。此外，可能会出现非运动症状，例如认知障碍和精神疾病。除了利鲁唑外，还使用了一种称为依达拉奉的自由基清除剂。在日本进行的一项研究中，与安慰剂相比，依达拉奉在治疗组中导致修正的肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS-R) 的下降幅度较小。然而，该研究未能证明显着的疗效。

干细胞 (SC) 疗法被认为是ALS最有前途的治疗方法之一。通过这种疗法，可以针对各种致病机制来减缓疾病的进展。SC疗法可以提供营养和免疫调节支持，并可能允许运动神经元的再生。许多临床前动物模型都支持使用SC疗法来减缓ALS的进展。许多1期和2期试验旨在评估可行性和安全性，其中一些试验着眼于通过ALSFRS-R和呼吸功能等参数反映的临床益处。然而，这些试验未能显示出显着的结果，这可能归因于样本量有限和缺乏对照组等因素。此外，对照研究提供了更高水平的证据。许多研究包括一个对照组，以突出SC治疗的真正好处。因此，考虑到替代疗法的需要，我们决定对对照临床试验进行系统评价，以确定SC疗法在ALS治疗中的疗效。

方法

我们选择了对照临床试验，包括随机对照试验（RCTs）、半随机试验和非随机临床试验（表1)。研究中包括的ALS患者使用El Escorial标准进行诊断，没有年龄限制。无论使用何种SC类型，研究均被纳入。我们从这项研究中排除了动物研究和不受控制的临床试验。

本次审查的主要结果是使用ALSFRS-R测量的功能障碍率的变化。ALSFRS-R是一种基于问卷的量表，用于评估ALS患者进行日常生活活动 (ADL) 的身体能力。量表中的问题评估四个领域：粗大、精细的运动任务、延髓和呼吸功能。每个问题从0（完全受损）到4（正常）打分，共12个问题和48个分数。ALSFRS-R可以单独报告为分数，也可以作为解释为 ALSFRS-R 分数变化率的斜率报告。ALSFRS-R斜率被广泛认为是ALS患者预后的关键指标。

次要结果包括用力肺活量 (FVC) 反映的呼吸功能、总死亡率和SC治疗的不良反应。对于使用侵入性假手术的试验，应考虑有关安全性的伦理问题。

我们在2021年4月12日检索了以下数据库：Medline和Embase。此外，我们还检索了美国国立卫生研究院临床试验注册中心 (www.clinicaltrials.gov)。第一轮搜索涉及基于标题和摘要的筛选。四名独立评审员根据资格标准评估每项研究的相关性。

仅包括以英文发表并报告了ALSFRS数值数据的全文研究。在第一轮搜索后未被排除的研究在第二轮中根据全文中提供的上下文重新评估。审稿人之间的分歧以协商一致的方式解决。问题的解决不需要第三方的咨询。使用PRISMA图（图1）记录了选择过程的足够细节。

数据提取

制作了两种数据提取模型。第一个模型包括有关研究类型、患者数量、SC类型、给药途径和其他SC描述符的信息（表1）。在第二个模型中，提供了ALSFRS的数值数据，包括平均基线值和SC治疗后各个随访点的平均值（表2）。两名审稿人从研究中提取了结果数据，另外两名审稿人修改了数据。分歧通过讨论和协商一致解决。

结果

功效

我们检查了六项分析干细胞移植对ALS患者疗效的研究。使用ALSFRS-R测量疗效，范围从48（正常）到0（完全受损）。

纳入的研究使用了以下给药途径：皮下、鞘内和肌内联合给药、静脉注射后腰椎注射和鞘内给药。在六项研究中，三项使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) ，其余使用骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 。

两项研究进行了为期6个月的随访期试验。李等观察到2次BM-MSC注射后ALSFRS-R的下降速度较慢，这证明了研究期间的临床益处。他们还注意到MSC和对照组之间的ALSFRS-R斜率存在显着差异。浆果等。在研究期间的所有时间，观察到单剂量给药后ALS临床评分的早期改善，治疗组的ALSFRS-R斜率改善≥1.5分/月。

其他四项研究对患者进行了12个月的随访。Rushkevich等人表明治疗组的平均ALSFRS-R有显着改善。同样，马丁内斯等人发现与基线相比，ALSFRS-R评分在整个随访期间都有显着改善。

然而，Nefussy和Amirzagara等人没有观察到注射后治疗组和安慰剂组的疗效有显着差异。提供了每项研究的平均ALSFRS-R分数（表2）。

呼吸功能

在审查中包含的六项研究中，只有三项报告了可能与SC治疗相关的呼吸功能变化。oh等发现在4个月的随访点，治疗组的FVC平均下降了11.28 (10.06)，对照组下降了10.75 (8.40) 。然而，两组之间没有显着差异。

Nefussy等人报告了类似的结果。在6个月的随访点，治疗组的FVC平均下降了12.25 (15.9)，对照组下降了10.9 (20.4)。组间差异也无统计学意义。在Martinez等人的研究中。由于需要通气支持的3例病例和对照组中3例死亡病例，无法对两组之间的FVC进行统计比较。然而，FVC在治疗组的1年随访点保持稳定，除了两名无法完成呼吸功能测试的患者。

不良事件

SC移植的安全性根据治疗相关不良事件的发生率和死亡率进行评估。oh等记录了4个月和6个月随访期间不良事件的发生率，发现两组之间没有显着差异。流感样疾病是MSC组中最常见的AE（N=7）。在整个研究过程中，MSC组观察到四次药物不良反应 (ADR)，包括头痛、发热和疼痛。MSC组严重不良事件的发生率不被认为与治疗相关。研究中发生了四例死亡：MSC组中有1例，对照组中有3例。

浆果等观察到的16例是严重不良事件 (SAE)：MSC-NTF组中有9例，安慰剂组中有2例。所有与治疗相关的SAE均被认为是由于疾病进展而非治疗所致。研究期间没有死亡。

Rushkevich等人没有发现严重的副作用。然而，一名患者在静脉注射MSC后2小时后发烧并恢复正常。

讨论

干细胞疗法是治疗渐冻症最有前途的新方法之一。建议针对各种机制来减缓疾病进展并改善整体生活质量。在这里，我们进行了一项系统评价，以确定SC疗法在改善ALS患者预后方面的有效性和安全性。

首先，ALSFRS-R的变化被用于确定SC治疗的疗效，这被认为对大多数疾病呈线性下降。对于所有纳入的研究，SC疗法在减缓疾病进展方面具有积极作用，治疗组和对照组之间ALSFRS-R评分的差异证明了这一点。

早期临床试验在描述干细胞治疗渐冻症的安全性方面取得了很大进展。

目前关于该主题的研究似乎缺乏统一的方法，无论是研究设计还是缺乏商定的纳入标准。至关重要的问题包括确定 SC 与其他形式的治疗相比效果如何。

确定以下问题的答案也同样重要：哪种类型的 SC 会产生更好的结果？什么是合适的方法和剂量？哪种方法最安全？此外，概述治疗窗口也很重要，这包括了解谁将从这种治疗中获益最多，以及它是否只是疾病早期的一种选择。由于疾病的异质性，未来的研究应该根据他们的表现将他们的患者细分为各种疾病变体。SC 治疗的当前数据很有希望，但需要更适当设计的临床试验来真正验证其益处。

参考资料：Aljabri A, Halawani A, Bin Lajdam G, Labban S, Alshehri S and Felemban R (2021) The Safety and Efficacy of Stem Cell Therapy as an Emerging Therapy for ALS: A Systematic Review of Controlled Clinical Trials. Front. Neurol. 12:783122. doi: 10.3389/fneur.2021.783122

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。