盘点：获得世界各地监管机构批准的间充质干细胞疗法有哪些？

近日，MDPI子期刊《药品》发表了一篇目前有多少间充质干细胞疗法获得世界各地监管机构的批准的文章，文章概述了，截至2023年4月，全球已有1120项注册临床试验使用MSC疗法，但只有12种MSC疗法获得监管机构批准商业化。间充质干细胞批准的12种产品中有9种来自亚洲，其中韩国是批准疗法最多的国家。未来，间充质干细胞将在多种疾病的治疗中发挥重要作用。

简介

在欧洲，新兴的新基因和细胞疗法导致制定了监管这些通常称为先进治疗药品（ATMP）的产品的法律。ATMP分为四种类型：

• 细胞治疗药品 (CTMP)。这些细胞或组织含有经过处理的细胞或组织，与捐赠者体内的细胞或组织相比，这些细胞或组织旨在用于受体的不同基本功能。
• 组织工程产品（TEP）。可以再生、修复或替换人体组织的工程细胞或组织。
• 基因治疗药品（GTMP）。与使用特定重组核酸的诊断、治疗或预防效果相关。
• 组合ATMP (cATMP)。它们集成了上面列出的两个或多个产品。

世界各地的每个监管机构都有自己的产品分类，它们之间的差异很小。世界各地的一些监管机构包括中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE)、欧洲药品管理局 (EMA)、美国 (USA) 食品药品管理局 (FDA)、韩国食品药品安全部 (MFDS)、印度药品监管总局 (DCGI)、澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 和日本药品和医疗器械管理局 (PMDA)。

提到之前的监管机构是因为他们是迄今为止唯一可以批准使用其最初命名的间充质干细胞（通常称为 MSC）的CTMP疗法的机构；这些机构试图将其名称更改为医学信号细胞，最近更名为间充质祖细胞。为了方便起见，从这里开始将使用术语MSC。

回到基础知识，干细胞一般根据其分化能力进行分类，包括全能、多能、专能和单能特性。全能干细胞具有通过分裂自我更新并分化成生物体中发现的任何类型细胞的潜力，受精卵细胞就是这种情况。多能干细胞具有通过分裂进行自我更新的潜力，并产生中胚层、内胚层和外胚层中的所有细胞，但不能产生胎盘等胚胎外组织。然后，先前的细胞在体内产生不同类型的特化细胞变得多能。多能干细胞可以产生仅限于起源生发层的多种细胞，间充质干细胞就是这种情况，具有分化成肌肉、骨骼和软骨组织均源自中胚层。

最后，单能干细胞只能产生一种细胞谱系，例如，肌肉或皮肤的细胞只能分别产生肌肉或皮肤细胞。对它们进行分类的另一种方法是根据可以提取它们的发育阶段，例如胚胎干细胞、胎儿干细胞、婴儿干细胞或成人干细胞。胚胎干细胞源自囊胚的内部细胞；这些是高度未分化和高度增殖的并且可以包含全能和多能干细胞。胎儿干细胞，顾名思义包括间充质干细胞，可以从胎儿组织中分离，例如血液、骨髓（BM）、肝脏和肾脏。婴儿MSC包括从脐带血、羊膜或胎盘中提取的MSC。最后，成体间充质干细胞包括从脂肪组织、骨髓、外周血和牙髓中分离的间充质干细胞（图1）。

它们在适当的体外刺激下可以自我更新并分化成各种组织，包括骨、软骨、肌肉、骨髓基质、肌腱/韧带、脂肪和真皮。另一方面，未在体外分化的间充质干细胞正在测试用于治疗结缔组织疾病、急性心肌梗塞、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤、骨关节炎、眼部烧伤和移植物抗宿主病。

间充质干细胞

如上所述，医学信号细胞和间充质祖细胞这两个术语已开始被该领域的专家用来取代以前的名称来指代MSC。尽管如此，我们将使用后者以避免混淆。间充质干细胞来源于胚胎中胚层细胞，具有自我更新能力，在适当的刺激下，可以在体外分化成多种组织，包括骨、软骨、肌肉、骨髓间质、肌腱/韧带、脂肪和真皮。

另一方面，体内（或生理上，指体内发生的情况）的间充质干细胞起源于血管周围细胞，不会分化成其他细胞类型来修复受损组织，而是从受损的血管中分离出来。组织通过其免疫调节分泌物和营养生物活性因子产生再生微环境，诱导其他细胞（来自受损组织的干细胞）再生组织。正是由于这一特性，有人建议将它们重新命名为药物信号细胞。

间充质干细胞的临床应用

我们进行了截至2020年6月的系统审查；研究结果包括在ClinicalTrials.gov上注册的903项使用间充质干细胞作为治疗方法的临床试验，这些试验拥有有关其目标和当前阶段的完整信息。注册临床试验数量最多的医学专业是骨科、呼吸科、神经病学、心脏病学和免疫学（从高到低）。就这些临床试验的阶段而言，278项处于1期，551项处于2期，68项处于3期，其余6项处于4期。尽管有许多注册研究，但其中只有18项发表了结果。

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机构批准的间充质干细胞疗法

大多数治疗方法通常在第3阶段后获得监管机构的批准，使其在商业上可继续进行第4阶段。到2023年9月，即我们的系统审查三年后，注册临床试验的数量已从903项增加到1236项临床试验。

然而，全球监管机构批准的产品数量却保持不变，只有12种（表1）。

姓名/年份	公司	起源	使用	描述	剂量	同种异体/自体	收费
皇后细胞/2010 [ 1 , 27 ]	Anterogen（韩国）	韩国 MFDS	结缔组织疾病	AT-MSC 和其他细胞类型（如前脂肪细胞、内皮祖细胞、周细胞、肥大细胞和成纤维细胞）的异质混合物	1 × 10⁶ 细胞/mL	自体	不适用
Cellgram AMI/2011 [ 1 , 28 ]	Pharmicell（韩国）	韩国 MFDS	急性心肌梗死	人骨髓间充质干细胞	A。60 kg 以下 = 10 mL/5.0 × 10⁷ BM-MSC b．61–80 kg = 14 mL/7.0 × 10⁷ BM-MSC c. >80 kg = 18 mL/9 × 10⁷ BM-MSC	自体	每次治疗 15,000美元
Cupistem/2012 [ 1 , 27 , 38 ]	Anterogen（韩国）	韩国 MFDS	克罗恩病瘘管	人类脂肪组织来源的间充质干细胞	瘘管直径： (a) ≤1 cm（1 mL 中 3 × 10⁷ MSC） (b) 1 < X< 2 cm（2 mL 中 6 × 10⁷ MSC）	自体	每次治疗 5000美元
卡特斯蒂姆/2012 [ 1 , 29 ]	Medipost（韩国）	韩国 MFDS	膝关节骨关节炎（ICRS IV 级）	人脐带血来源的间充质干细胞	7.5 × 10⁶ 细胞/瓶（取决于病变大小）	异体	每次治疗 21,000 美元
NeuroNataR/2014 [ 1 , 30 , 39 ]	Corestem（韩国）	韩国 MFDS	肌萎缩侧索硬化症	人骨髓间充质干细胞	1 × 10⁶ BM-MSCs/kg 每 4 周两次	自体	每年 55,000美元
Holoclar/2015 [ 35 , 40 ]	基耶西农场药厂	EMA	眼部烧伤导致角膜缘干细胞缺乏	角膜缘干细胞	79,000–316,000 个细胞/cm²	自体	每只治疗80,000美元
Reme-stemcel-L/2015 [ 1 , 5 , 8 ]	Mesoblast 有限公司（澳大利亚）	美国FDA	儿科患者的急性和难治性 GvHD	人骨髓间充质干细胞	IV 给药： 低（200 万个细胞/kg） 高（800 万个细胞/kg）	自体	每次治疗 200,000 美元
Temcell HS/2015 [ 1 , 31 , 41 ]	JCR制药（日本）	日本PMDA	急性和难治性GvHD	人骨髓间充质干细胞	静脉输注200万个细胞/kg（每袋含18mL生理盐水7200万个细胞）；每分钟 4 毫升，每周两次，间隔 3 天或更长时间，持续 4 周	自体	每件治疗7600 美元
干细胞/2016 [ 1 , 33 ]	Stem-peutics Research 班加罗尔（印度）	印度 DCGI	命令行界面	人骨髓间充质干细胞	肌肉注射1或200万个细胞/公斤体重	自体	每次治疗 2200美元
阿洛菲塞尔/2018 [ 1 , 36 , 42 ]	TiGenix（美国）和 Takeda（英国）	EMA	CD 中的复杂性肛周瘘	人类脂肪组织来源的间充质干细胞	小瓶：3000 万个 MSC/6 mL 治疗： 4 瓶	自体	每次治疗 47,485美元
Mesestro-Cell/2018 [ 1 , 34 ]	Cell Tech Pharmed（伊朗）	伊朗FDA	办公自动化	骨髓间充质干细胞	至少关节内注射 2 × 10⁷ 细胞/膝；两个膝盖总共有 4 × 10⁷ 个单元	异体	不适用
斯特米拉克/2018 [ 32 , 43 ]	尼普罗公司	日本PMDA	脊髓损伤	骨髓间充质干细胞	50至2亿个细胞	异体	135,000 美元

2010年，第一个含有间充质干细胞的产品获得韩国食品药品监督管理局（MFDS）或韩国食品药品管理局（KFDA）的批准。该产品名为Queencell，由Anterogen生产。Queencell由基质血管成分 (SVF) 组成，它是收集多余脂肪组织的副产品。SVF包含AT-MSC和其他细胞类型的异质混合物，例如前脂肪细胞、内皮祖细胞、肥大细胞和成纤维细胞；它被批准用于治疗皮下组织缺陷。

十二种获批的间充质干细胞产品中有九种来自亚洲。该地区获得批准产品最多的国家是韩国，有五个。除了Cellgram-AMI、Cupistem、Cartistem和Neuronata-R之外，还包括之前提到的Queencell。

Cellgram-AMI是一种在胸痛后72小时内通过冠状动脉成形术再灌注的急性心肌梗死（AMI）患者改善左心室射血分数的方法。Cupistem表明，82%的复杂克罗恩瘘患者在治疗后八周内实现完全愈合，其中81%的患者持续到第96周仍保持阳性反应。Cartistem用于治疗与骨关节炎IV级（分类中最严重的阶段，没有可见软骨残留）相关的膝关节软骨缺损，由国际软骨修复协会 (ICRS) 推荐。最后，NeuroNata-R具有神经保护作用，由于其抗炎和免疫调节作用，可以通过延长运动神经细胞的存活来缓解肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的进展。

剩下的四种产品中，两种来自日本，一种来自印度，另一种来自伊朗。日本的产品有Temcell HS和Stemiral。Temcell HS是一种经批准的治疗方法，用于治疗因血液系统恶性肿瘤而接受骨髓移植的儿童和成人患者的急性和难治性移植物抗宿主病 (GVHD)。Stemirac是第一个被批准用于脊髓损伤的干细胞治疗方法。

在印度，Stempeucel被批准用于治疗由布尔格病和外周动脉疾病引起的严重肢体缺血（CLI）。最后，在伊朗，Mesestrocell被用作骨关节炎的治疗方法。

在欧洲，迄今为止EMA仅批准了两种MSC疗法。Holoclar用于眼部替换成人角膜上皮中受损的细胞，以治疗烧伤引起的中度至重度角膜缘干细胞缺乏症。Alofisel被批准用于治疗成年克罗恩病患者的复杂性肛瘘。

最后，在进行MSC临床试验最多的国家美国，迄今为止唯一批准的MSC疗法是Remestemcel-L，这是一种同种异体细胞产品，用于治疗儿科患者的类固醇难治性急性GVHD。

当前的问题和未来的方向

间充质干细胞将在治疗许多目前尚无有效疗法或治愈方法的疾病和病症方面发挥重要作用。虽然从理论上讲，将间充质干细胞从工作台转移到床边是可能的，但据报道，在一些临床试验中出现了质量控制严重失误和许多不一致的情况（关于免疫相容性、稳定性、异质性、分化和迁移能力）。尽管该产品已获批准，但生产公司仍有可能将其撤出市场。这可能是由于产品的安全性存在问题，也可能是由于在约定期限后没有申请或支付更新上市许可的费用。这种问题在用于治疗发病率很低而治疗价格很高的疾病的产品中更为常见。此外，这些疗法在适用性方面面临的另一个相当大的经济问题是，大多数保险公司认为间充质干细胞疗法是实验性的，因此不承担其费用。

除上述问题外，这些产品面临的最大障碍是如何被监管机构接受，尤其是美国食品及药物管理局，因为该机构接受的此类产品最少。美国食品和药物管理局的部分审批要求是在过去50年中通过与制药公司的合作而制定的，这一标准非常适合小分子药物，但在我们现阶段的技术能力中并不适合基于细胞的疗法。

目前，有一些动物研究提出了几种解决部分这些问题的策略。其中包括改变MSC固有特性的基因修饰或启动策略、改变外部环境的生物材料策略以及利用MSC的分泌蛋白和肽（分泌组）。基因修饰包括病毒DNA转导、mRNA/DNA转染，或者最近的CRISPR-Cas9技术，具有更高的有效性和特异性。MSCs的启动可以用促炎介质（IFN-γ、TNF-a、IL-1a、IL-1b、IL-17a和LPS）进行，缺氧（1%至5%O 2），或使用生物材料（胶原蛋白水凝胶支架或壳聚糖支架中的3D细胞培养、高葡萄糖浓度培养基、球体形成和matriline-3引发的球体）。就生物材料而言，它们用于改善 MSC 的输送，显示出其粘附性和存活率的优势。最后，间充质干细胞分泌蛋白和肽的集合包括生长因子、细胞因子、趋化因子，甚至细胞外囊泡 (EV)。该分泌组已被证明可以提高间充质干细胞治疗神经系统疾病的安全性和有效性，因为它为细胞提供了更强的穿过血脑屏障和血视网膜屏障的能力。

总之，利用间充质干细胞进行治疗并释放其所有有益潜能还有很长的路要走，因为任何一种新兴疗法都需要相关领域的多方努力，包括基础和临床研究人员、营销公司、监管机构，甚至政府和国际机构，以解决其发展过程中出现的问题。大部分科学界人士和公众都对这些疗法所取得的成果和未来在治疗各种疾病方面的应用前景充满热情。

参考资料：Fernández-Garza, L.E.; Barrera-Barrera, S.A.; Barrera-Saldaña, H.A. Mesenchymal Stem Cell Therapies Approved by Regulatory Agencies around the World. Pharmaceuticals 2023, 16, 1334. https://doi.org/10.3390/ph16091334

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