间充质干细胞治疗慢性肝病的临床试验和基本原理

间充质干细胞（MSCs）是肝病细胞治疗临床研究中最常用的细胞来源。通过在PubMed上搜索“间充质干细胞或间充质基质细胞和肝脏 [标题]”，检索到1290篇出版物（年份分布见图1A）。

同样，搜索“间充质干细胞和肝病”显示，截至2022年4月29日，ClinicalTrials.gov上已注册了63项临床试验（图1B,​​​,1C）。

A.与肝病间充质干细胞或间充质基质细胞研究相关的已发表论文数量。这些数据是在2022年4月29日获得的（总计=1290）。

B.在 ClinicalTrials.gov上注册的63项临床试验的国家和地区分布。

C.22项已完成临床试验的国家和地区分布表2。

D.在14项已完成的临床试验中，用于外周静脉输注的MSCs剂量显示在表2。

E.22项已完成临床试验的MSC治疗细胞输注途径显示在表2。

据报道，肝硬化或肝衰竭患者接受间充质干细胞输注后，MELD评分、凝血酶原时间、血清白蛋白和总胆红素均得到改善。

2016年，SukKT等人进行了一项多中心、开放标签、II期临床试验，以评估自体骨髓来源的间充质干细胞治疗酒精性肝硬化。将72例患者随机分为3组，即对照组、单次输液组或双次输液组。主要终点是纤维化评分的改善，次要终点是肝功能、Child-Pugh评分和MELD评分。与对照组相比，间充质干细胞移植后在第24周显著改善了纤维化评分和Child-Pugh评分，但单次输注组和双次输注组之间没有显着差异。3组间不良事件也无显着差异，表明间充质干细胞输注对酒精性肝硬化患者安全且耐受性良好。

在另一项纳入110名慢加急性肝衰竭患者的开放标签、随机、对照试验中，在第24周也观察到肝功能、MELD评分、感染控制和死亡率的改善。

2017年，中山大学干细胞临床研究的团队利用间充质干细胞进行了一系列临床试验，用于治疗失代偿期肝硬化、原发性胆汁性胆管炎、慢加急性肝衰竭和移植后患者。

从2010年到2013年，110名HBV相关ACLF患者参加了这项开放标签、非盲随机对照研究。对照组 (n=54) 仅接受标准药物治疗 (SMT)。实验组 (n=56) 每周输注4周1.0至10×10⁵细胞/kg同种异体骨髓来源的间充质干细胞，然后随访24周。

间充质干细胞组的累积存活率为73.2%（95%置信区间61.6%-84.8%），而SMT组为55.6%（95%置信区间42.3%-68.9%）。没有与输液相关的副作用，但在随访的第5-24周内，与SMT患者相比，MSC的发热更频繁。两组中的任何试验患者均未发生癌症。与对照组相比，异基因骨髓来源的MSC治疗显著改善了临床实验室测量，包括血清总胆红素和终末期肝病模型评分。间充质干细胞组的严重感染发生率远低于SMT组（16.1%vs33.3%，P=0.04)。SMT组多器官衰竭和严重感染的死亡率高于间充质干细胞组（37.0%对17.9%，P=0.02）。

结论: 异基因骨髓间充质干细胞外周输注对HBV相关ACLF患者安全、方便, 并通过改善肝功能和降低严重感染的发生率显着提高24周生存率。

2019年，武汉大学人民医院正式启动人脐带源间充质干细胞治疗乙肝肝硬化（代偿期）临床研究项目，并面向社会招募82名乙肝肝硬化患者免费接受干细胞治疗。根据武汉大学人民医院官网发布的消息，两位受试者已经接受了干细胞治疗，生命体征正常，无过敏症状和排斥反应，也没有焦虑等心理不适表现。

2021年，王福生院士团队在《国际肝病学杂志》发表的研究结果（预印本）显示，间充质干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。在本次随机对照研究，共有219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加，其中对照组111人，治疗组108人。随访时间达到了75个月。治疗组每间隔4周输注脐带干细胞，共3次。同时，两组都接受常规治疗，并接受随访。该研究证实了间充质干细胞的长期效果。

在表2和图1D，我们总结了22项针对肝硬化和肝功能衰竭的间充质干细胞临床试验（11项研究尚未在 ClinicalTrials.gov 上注册）。

间充质干细胞治疗慢性肝病的基本原理

（1）由于间充质干细胞的分化和再生特性，它们可以在体外被刺激分化为肝细胞。间充质干细胞还可以补充和修复动物模型中的病变肝脏；

(2) 间充质干细胞通过直接接触或旁分泌信号传导在体内发挥一系列免疫调节作用并调节先天性和适应性分化，包括自然杀伤细胞、枯否细胞、巨噬细胞、树突状细胞、辅助T细胞、调节性T细胞和B细胞。减少肝脏炎症并改善宿主组织损伤。

(3)间充质干细胞可起到改善肝脏微环境和抗纤维化的作用。例如，间充质干细胞可以分泌白细胞介素 10 和肿瘤坏死因子，抑制肝星状细胞 (HSCs) 的活化，同时通过Fas-FasL通路诱导HSCs凋亡，但它们也可以通过肝细胞诱导肝干细胞的再生。生长因子。间充质干细胞还可以诱导免疫细胞产生或直接分泌基质金属蛋白酶以降解细胞外基质。

(4) 铁死亡是一种新的非凋亡性细胞死亡形式，在肝脏疾病的进展中发挥作用。间充质干细胞通过降低细胞内活性氧 (ROS) 和Fe水平来保护肝脏并抑制肝细胞的铁死亡过程。

此外，Li等人证明，骨髓间充质干细胞能够通过阻断细胞因子风暴来延长猪模型中暴发性肝衰竭的存活时间。在COVID-19大流行期间（2020年初），进行了一系列临床试验，以评估间充质干细胞治疗重症 COVID-19 患者的效率。一些试验表明，输注间充质干细胞可以减少肺部炎症和病变，改善重症患者的康复，缩短住院时间。在一项针对101名患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，我们发现MSC在一年的随访中加速了肺部病变的恢复并减轻了肺纤维化。这些发现与MSC的抗纤维化特性一致。

未来展望

干细胞治疗可以减轻肝脏炎症，改善肝功能。对于重症肝病患者，基于干细胞的再生医学策略成为了新突破口。相信在不久的未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，为肝脏疾病的治愈带来希望。

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