间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的最新进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种危及生命的自身免疫性炎症性疾病,涉及多种自身抗体,由过度活化的B细胞产生并在外周血中循环或沉积在器官中。自身抗体的沉积触发免疫复合物的形成，然后导致多个器官的组织炎症，包括血管、关节、肾脏和皮肤。肾脏受累，称为狼疮性肾炎 (LN)，发生在大约50-60%的患者中，并且仍然是SLE中最严重的内脏并发症之一。与女性相比，患有SLE的男性往往患有更具侵袭性的疾病，肾脏和心血管受累的发生率更高，并且更容易发生肾衰竭。根据中国系统性红斑狼疮治疗与研究组（CSTAR）的统计，LN是中国标准化死亡率最高的疾病。

临床上，LN以蛋白尿、细胞管型、血尿甚至肾功能衰竭为特征，可能导致终末期肾病，需要进行腹膜透析、血液透析或肾移植。尽管对疾病发病机制了解的增加改善了治疗选择，但由于目前的免疫抑制疗法未能预防一半以上接受治疗的患者的疾病复发，结果趋于稳定。

因此，仍然迫切需要新的疗法。间充质干细胞 (MSCs) 对免疫反应具有有效的免疫抑制调节作用，静脉内移植间充质干细胞可改善疾病症状，并已成为狼疮肾炎的潜在有益疗法。南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科的目的是讨论间充质干细胞在狼疮肾炎动物模型和患者治疗中的应用。

间充质干细胞在狼疮肾炎治疗中的应用

临床前研究

Chang等人表明，用人UC-MSC治疗可显着延缓蛋白尿的发展，减轻肾损伤并延长生存期。

崔等人发现，长期连续施用人脂肪组织来源的MSC可改善狼疮症状而无不良影响。MSC治疗组小鼠的存活率显着提高，组织学和血清学异常得到改善，蛋白尿的发生率降低。

在一项类似的研究中，Jang等人发现输注人BM-MSC可减轻肾小球肾炎。MSCs还降低了自身抗体水平和蛋白尿的发生率，并增加了存活率。在BM-MSC处理的小鼠中，长寿浆细胞浸润到发炎的肾脏中显着减少。重要的是，BM-MSCs以接触依赖性方式直接抑制幼稚CD4T细胞向Tfh细胞的体外分化，表明MSCs通过抑制Tfh细胞的发育和随后的体液免疫成分激活来减弱LN。所有这些数据表明，不同来源的同种异体 MSCs能够改善不同狼疮模型的疾病表现并抑制疾病进展。

临床研究

间充质干细胞治疗的第一个I期试验由Lazarus等人进行证明了在15名患者志愿者中进行离体培养扩增和静脉输注自体BM-MSC的安全性。从那时起，作为一种预防或治疗造血干细胞移植后移植物抗宿主病的新工具，MSC 治疗免疫疾病的报道不断被报道。基于从MSCs治疗狼疮易发小鼠的那些临床前研究中收集的令人鼓舞的数据结果，MSC群体已经在LN患者的临床试验中进行了测试（表1）。

南京大学医学院附属鼓楼医院小组于2007年首次使用同种异体BM-MSCs治疗难治性和严重狼疮患者。在这项试点和初步研究中，选择了4名患者，他们接受了CTX和泼尼松治疗>6个月，但SLEDAI仍然>8，并被诊断为LN，没有终末期肾功能衰竭。

数据显示所有患者在12至18个月内病情稳定缓解。这些患者表现出疾病活动的改善以及血清学标志物和肾功能的改善，表明异基因BM-MSC移植是治疗难治性LN患者的新希望。因此，根据这项临床研究，我们认为BM-MSC疗法对于常规治疗耐药的SLE患者，甚至是LN患者，将是一种可行且安全的挽救疗法.

在南京大学医学院附属鼓楼医院的研究中，南京大学医学院附属鼓楼医院招募了更多患者以进一步确定同种异体UC-MSC移植的安全性和有效性。所有MSC移植均在严重和耐药性狼疮患者中进行。患者随访超过12个月，显示24小时蛋白尿明显减少，SLEDAI 和不列颠群岛狼疮评估组 (BILAG) 评分有所改善。Cox回归分析表明完全肾功能缓解与基线临床参数之间存在显着相关性，基线血清肌酐水平较高的患者更容易发生肾功能复发。值得注意的是，没有报告严重的不良事件。进一步的II期研究，随访长达4年（平均27个月），证明了良好的临床安全性，总生存率为94%，约 50%的患者在为期4年的访问。这些研究还表明，同种异体BM-MSC和UC-MSC治疗之间的临床疗效没有差异。

国家政策大力支持干细胞治疗狼疮肾炎发展

国内干细胞临床研究实施“机构+项目双备案”制，自2015年7月《干细胞临床研究研究管理办法》实施以来，已有多家三甲医院“备案”干细胞治疗狼疮肾炎，具体信息如下：

①脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究，南京鼓楼医院，江苏省；

②脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究，江苏省人民医院，江苏省；

③脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究，复旦大学附属华山医院，上海市；

④脐带间充质干细胞治疗狼疮肾炎的随机盲态平行对照多中心研究，复旦大学附属中山医院，上海市。

近年来，国家对干细胞临床研究和应用的支持不断升级。企业、医院与科研机构之间加快协作，正加速干细胞从基础科研到临床应用的转化。此次，上述4家三甲医院采用脐带间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮肾炎，是国家推动干细胞临床研究落地的实质进展，也将提振起国内企业投入研发干细胞新药的信心，造福更多与LN同病相怜的罕见病和疑难危重患者。

同种异体间充质干细胞治疗狼疮肾炎的机制

尽管间充质干细胞在狼疮肾炎治疗中的治疗效果有体外和体内证据，但仍存在关于最佳剂量、给药途径和输注后细胞命运的主要问题。因此，探索间充质干细胞发挥其免疫调节和修复作用的机制至关重要。到目前为止，尚未发现统一的机制，但可用数据揭示了间充质干细胞有益作用的多种工作模型。根据目前的理解，我们总结了图2中的关键机制。

异基因间充质干细胞治疗狼疮肾炎的机制：通过分泌多种可溶性介质，与T细胞、B细胞、巨噬细胞、DC等多种免疫细胞相互作用发挥免疫调节作用；归巢肾脏后促进修复和再生。

间充质干细胞归巢于肾脏

归巢能力是MSCs的一个重要特征。越来越多的证据表明，给药后，它们特异性地迁移到炎症部位，这些外源性注入的MSCs通过相应的同源表面受体对损伤信号作出反应。已证明几种细胞运输相关分子参与了这种炎症导向的归巢过程：粘附分子、趋化因子和基质金属蛋白酶。

间充质干细胞的免疫调节活动

间充质干细胞的免疫调节活动是通过细胞与细胞的直接接触和由可溶性因子和细胞外囊泡组成的分泌蛋白组实现的。可溶性因子包括NO、IDO、PGE2、肿瘤坏死因子诱导基因6蛋白 (TSG6)、CCL2以及PD-L1、IL-10和TGF-β1。累积的数据表明，MSCs对先天性和适应性免疫细胞都产生了深远的影响。

营养因子的产生

尽管间充质干细胞植入和免疫调节在损伤部位起着至关重要的作用，但目前的共识是，MSCs也通过释放生长因子和促血管生成因子来保护受损的肾脏。已经证明，培养的MSCs释放大量血管内皮生长因子并促进肾小球和肾小管恢复。

结论

间充质干细胞治疗严重系统性红斑狼疮的首次临床试验结果无疑令人鼓舞。然而，MSCs在LN治疗中的疗效仍有待证实。研究中的患者之间存在许多混杂因素，包括不同的疾病严重程度、不同的并发症和治疗方案。此外，今天定义的MSC的异质性以及细胞和体液因素的复杂并发症表明许多问题有待解决。

因此，干细胞科学的未来进步有望确定重要的MSC亚群和/或特定干细胞标记物的免疫调节特性，以及特定的作用机制，从而为使用更有效的刺激或预处理的间充质干细胞开辟道路治疗狼疮肾炎。

参考资料：https://doi.org/10.1159/000513741。

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